如何理解阿尔茨海默病新药的详细数据

今年10月23日，渤健（Biogen）和卫材（Eisai）公司联合宣布，计划在明年向递交β淀粉样蛋白（β-amyloid）抗体aducanumab的生物制品申请（BLA），治疗早期阿尔茨海默病（AD）患者。而在今年3月，渤健和卫材曾经宣布，由于独立数据监督委员会认为aducanumab达到预期疗效的可能性很小，终止aducanumab的3期。这一“惊天逆转”的消息一出，可谓“一石激起千层浪”，引起了业界和大众的广泛热议。自2003年以来，美国尚未批准任何AD新药，aducanumab的“起死回生”无疑为成千上万的AD患者带来了一线曙光。渤健在10月23日召开的电话上公布了对aducanumab在两项3期临床试验（EMERGE和ENGAGE）中试验数据的分析结果，然而这些数据让业内专家非常困惑。因为aducanumab在两项设计相同的3期中获得了截然相反的试验结果。是什么原因导致了aducanumab在两项试验中的表现大相径庭？渤健在10月23日公布的数据并没有给出令人信服的解释。今日，渤健在第12届阿尔茨海默病临床试验（12th Clinical Trials on Alzheimer’s Disease， CTAD）会议上公布了大家期盼已久，万众瞩目的aducanumab在EMERGE和ENGAGE中获得的详细试验结果。EMERGE和ENGAGE结果不同是由于什么原因？渤健在10月23日公布的数据中，最令人惊讶的恐怕就是EMERGE和ENGAGE两项理论上设计完全相同的临床试验，却得出了完全不同的结果。在EMERGE临床试验中，接受高剂量aducanumab治疗的患者组，衡量认知能力的CDR-SB评分降低22%（评分降低意味着疾病症状恶化速度减缓），而在ENGAGE中，同样接受高剂量aducanumab治疗的患者组CDR-SB评分反而升高了2%。那么这两组患者接受的治疗有什么不同么？这要从这两项试验的临床设计谈起。参加的AD患者可以被分为两类，一类患者携带称为ApoE ε4的等位基因（ApoE ε4+），而另一类患者不携带ApoE ε4等位基因（ApoE ε4-）。编码ApoE蛋白的等位基因在人群中有三大类型，分别为ApoE ε4，ApoE ε3，和ApoE ε2。携带ApoE ε4的群体患上AD的风险比其他群体来讲显着升高。同时，渤健的前期试验结果表明，ApoE ε4+患者在接受aducanumab治疗时更容易出现一种名为ARIA的副作用。ARIA的全名是淀粉样蛋白相关成像异常（amyloid associated imaging abnormality），这可能是大脑水肿或微出血的迹象。由于这一副作用，ApoE ε4+患者在最初的试验设计中，接受的aducanumab最高剂量为6 mg/kg。而不携带ApoE ε4的患者可以接受的最高剂量为10 mg/kg。就是说，在同一个高剂量组里，根据患者是否携带ApoE ε4，他们接受的aducanumab剂量是不同的。在2017年3月，渤健对试验流程进行了更改，根据对ARIA的研究，渤健发现这一副作用对患者的健康影响并不大，因此更新的试验流程（Protocol Version 4， Pv4）中，携带ApoE ε4的患者也可以接受最高剂量为10 mg/kg的aducanumab的治疗。 这意味着，在高剂量组中，携带ApoE ε4的患者接受的aducanumab剂量并不统一，有的患者可能接受的是6 mg/kg，而其它患者接受的是10 mg/kg。而由于EMERGE和ENGAGE两项试验招募患者的速度不同，导致了在高剂量组中，真正接受了10 mg/kg的aducanumab治疗的患者比例有显着差别。在试验流程更改之前，在EMERGE的高剂量组中，只有21%的患者能够接受14次10 mg/kg的治疗。而在ENGAGE的高剂量组中，这一患者群的比例下降到15%。这是这两组患者之间的一个重要不同之处。新试验流程下入组的患者群中，EMERGE和ENGAGE试验数据相似在新的试验流程下（Post-PV4），入组患者能够接受10 mg/kg的高剂量aducanumab治疗的比例显着升高，EMERGE组中51%的患者在整个中能够接受14次10 mg/kg的治疗，而ENGAGE组中47%的患者能够接受14次 10 mg/kg的治疗。如果我们聚焦于这些有更大几率接受最高剂量aducanumab治疗的患者亚群，那么数据分析发现，EMERGE和ENGAGE的数据非常类似。在新试验流程下入组的患者中，EMERGE和ENGAGE试验中高剂量组患者的CDR-SB分数分别下降了30%和27%。这些数据表明，在EMERGE和ENGAGE组中，持续接受10 mg/kg剂量的aducanumab治疗的患者能够获得一致的疾病症状缓解。