肺癌精准医疗!礼来强效口服RET激酶抑制剂selpercatinib一线治疗RET融合阳性肺癌进入III期临床

2019年12月14日讯 /BIOON/ --美国制药巨头（Eli Lilly）近日宣布，启动III期LIBRETTO-431（NCT04194944），评估口服RET激酶抑制剂selpercatinib（又名LOXO-292）一线治疗RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。

该研究将入组400例晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者，这些患者先前未接受过系统疗法治疗转移性疾病。研究中，患者将以1:1的比例随机分配接受2种方案（a、selpercatinib治疗；b、铂[卡铂或顺铂]+培美曲赛化疗，联用或不联用PD-1免疫疗法Keytruda[pembrolizumab，帕博利珠单抗]）作为初始治疗。RET融合将使用本地测试识别。研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、颅内ORR。随机分配至对照组的患者，在疾病进展时允许进行交叉。

今年9月底，在2019 ESMO年会上公布了I/II期临床研究LIBRETTO-001的数据。该研究是评估一种RET抑制剂治疗RET改变癌症患者的最大规模临床研究。结果显示，selpercatinib在先前未接受治疗（初治）和先前已接受过治疗（经治）的RET突变甲状腺髓样癌（MTC）患者中的ORR分别为59%和56%。之前公布的NSCLC队列数据显示，selpercatinib在初治、经治RET融合阳性NSCLC患者中的ORR分别为85%、68%；此外，selpercatinib是第一个显示出强大中枢神经系统（CNS）活性的RET抑制剂，CNS ORR高达91%。

LIBRETTO-431研究的首席调查员、澳大利亚彼得麦克卡勒姆癌症中心Ben Solomon教授表示：“鉴于LIBRETTO-001试验的显著结果，我很高兴启动LIBRETTO-431这项重要的III期。selpercatinib是一种高度选择性和强效分子，此前已证明具有良好耐受性的安全性，并显示持久治疗缓解。LIBRETTO-431试验的目的是产生结果数据，将RET融合与EGFR突变、ALK融合并列作为驱动基因阳性群体，这类患者应该在一线治疗中应用靶向疗法，而不是化学免疫疗法。”

学公司总裁Anne White表示：“这是一个重要的里程碑，它将进一步证明selpercatinib的治疗益处，以及在一线治疗晚期或转移性RET融合阳性非小细胞肺癌患者中相比当前护理标准的潜力。启动这样规模的试验，强调了将RET融合纳入肺癌基因组检测范畴的重要性。”

selpercatinib分子结构式（图片来源medchemexpress.cn）

selpercatinib（LOXO-292）是一种强效、口服、高度选择性转染期间重排（RET）激酶抑制剂，用于治疗RET异常的癌症患者。RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，并因此而得名，该基因编码一种细胞膜受体酪氨酸激酶，其异常是多种类型肿瘤的罕见驱动因素。据估计，RET融合存在于大约2%的非小细胞肺癌（NSCLC）、10-20%的乳头状甲状腺癌（PTC）和其他类型甲状腺癌、以及其他癌症（如结直肠癌）亚组中；RET点突变存在于大约60%的甲状腺髓样癌（MTC）中。RET融合及RET点突变癌症主要依赖于RET激酶的激活来维持其增殖和存活，这种依赖性通常被称为“致癌基因成瘾”，使得这类对靶向RET的小分子抑制剂高度敏感。

selpercatinib旨在抑制天然的RET信号转导以及预期的获得性耐药机制，该药目前处于临床开发，用于肿瘤中携带异常的RET激酶的患者。在美国监管方面，已授予selpercatinib治疗三类患者的突破性药物资格（BTD），具体为：（1）接受含铂化疗以及一种PD-1或PD-L1免疫疗法治疗后病情进展、需要系统治疗（全身治疗）的转移性RET融合阳性NSCLC患者；（2）既往接受治疗后病情进展且没有可接受的替代治疗选择、需要系统治疗的RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）患者；（3）既往接受其他方案后病情进展且没有可接受的替代治疗方案、需要系统治疗的晚期RET融合阳性甲状腺癌患者。

selpercatinib由美国学精准药物开发公司Loxo Oncology发现，在今年1月初以80亿美元将其收购。除了selpercatinib之外，还获得了Loxo公司多款靶向药物，包括：（1）“广谱”抗癌药Vitrakvi（larotrectinib），与合作开发，这是一种原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，已获批用于治疗NTRK基因融合阳性实体瘤；（2）LOXO-195，与拜耳合作开发，这是一种新一代TRK抑制剂，用于克服潜在的获得性耐药；（3）LOXO-305，这是一种可逆性BTK抑制剂，处于临床前开发，治疗B细胞癌；（4）FGFR项目，处于临床前开发，治疗成纤维细胞生长因子受体（FGFR）存在异常改变的癌症。 （100医药网100yiyao.com）