新一代非共价BTK抑制剂!礼来LOXO

2019年12月14日讯 /BIOON/ --美国制药巨头（Eli Lilly）近日在美国血液学会（ASH）年会上公布了靶向抗癌药LOXO-305全球性I/II期BRUIN剂量递增研究的中期数据。LOXO-305是一种研究性、高度选择性、非公价、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。数据显示，在所研究的所有剂量下，LOXO-305在已接受各种既往疗法并表现出不同获得性耐药分子机制的B细胞和淋巴瘤患者中产生了客观缓解，包括BTK耐药、BTK不耐受、BCL2耐药的慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

ASH年会上公布的数据是基于截至2019年9月27日接受治疗的患者，并于2019年11月5日进行随访。共有28名患者被纳入5个剂量递增队列：每天一次25毫克（n=5）、每天一次50毫克（n=6）、每天一次100毫克（n=9）、每天一次150毫克（n=5）、每天一次200毫克（n=3）。其中，CLL 16例，MCL 8例，Waldenstrom巨球蛋白血症2例，弥漫性大B细胞淋巴瘤1例，边缘区淋巴瘤1例。CLL患者既往接受系统治疗方案的中位数为四种，75%的患者接受了至少一种BTK抑制剂。MCL患者既往接受系统治疗方案的中位数为三种，88%的患者接受过至少一种BTK抑制剂。

剂量递增阶段的药代动力学分析表明，随着剂量的增加，LOXO-305暴露呈剂量依赖性和线性增加。从每天一次50毫克的剂量开始，基于细胞潜能的估计，LOXO-305对野生型和C481S突变BTK的靶向覆盖率大于IC90。

ASH年会上公布的疗效数据基于研究调查员的缓解评估，在所有剂量水平下均观察到缓解：（1）16例CLL患者中，13例符合缓解评估的患者中有10例应答者（8例部分缓解、2例持续淋巴细胞增多的部分缓解），总缓解率（ORR）为77%。所有CLL患者都显示体积缩小，并随时间推移缓解加深。在对先前BTK疗法产生获得性耐药（存在或不存在C481S突变）的患者、对先前BTK疗法不耐受的患者、对先前BCL2疗法产生获得性耐药（1例已知BCL G101V突变）的患者中，均观察到治疗缓解。正如预期的那样，LOXO-305治疗会引起急性淋巴细胞增多，随时间推移，这种症状会逐渐消失，这是一种与有效抑制BTK相关的良好的药效学反应。在三例上不符合缓解评估的CLL患者中（其中一例存在BTK C481S突变），三例患者都在第一周期早期出现淋巴细胞增多。所有CLL应答者均保持缓解，所有CLL患者仍在研究中。

8例MCL患者中：6例符合缓解评估的患者中有3例应答者（1例完全缓解，2例部分缓解），ORR为50%。2例应答者接受先前BTK疗法后病情已发生进展（但没有C481x突变的记录）。所有应答MCL患者仍处于缓解和研究中。3例MCL患者在第1周期因进行性疾病停止治疗。

大多数治疗引起的不良事件严重程度为1级，最常报告的事件（不考虑归因）为疲劳（总计25%：21%为1级，4%为2级）和腹泻（总计18%：14%为1级，4%为2级）。两例≥3级的不良事件归因于LOXO-305（3级白细胞增多和3级短暂性中性粒细胞减少）。未报道剂量限制性毒性反应，未达到最大耐受剂量（MTD）。

BRUIN研究数据的主讲人、纪念斯隆-凯特林癌症中心CLL项目主任Anthony Mato医学博士表示：“我们很高兴地报告，LOXO-305在对共价BTK抑制剂耐药和不耐受的患者以及对BCL2抑制剂耐药的患者中均具有活性。我们观察到CLL患者和MCL患者中非常具有说服力的应答率。有趣的是，治疗缓解与C481状态无关，这是对共价BTK类药物的一种潜在耐药机制。我们在剂量队列1中观察到客观反应，并没有确定最大耐受剂量。这些数据表明，LXO-305具有所需的选择性分布和人类目标覆盖率，以最大限度地发挥该分子靶点的全部潜力，与其他药物结合，甚至可以移动到更早期的治疗中。”

LOXO-305是一种研究性、高度选择性、非共价的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。BTK在B细胞抗原受体信号传导途径中起着关键作用，是正常白细胞（B细胞）和恶性B细胞发育、活化和生存所必需的。BTK是一个有效的分子靶点，在许多B细胞白血病和淋巴瘤中发现，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、Waldenstrom巨球蛋白血症、套细胞淋巴瘤（MCL）和边缘区淋巴瘤（MZL）。

目前可用的BTK抑制剂不可逆地抑制BTK，这些疗法的长期疗效受到获得性耐药的限制，最常见的是通过BTK C481突变，以及由于对其他细胞靶点的非靶向抑制而产生的不耐受。LOXO-305被设计成可逆结合BTK，在C481获得性耐药突变的情况下保持活性，同时避开其他共价和非共价BTK抑制剂开发牵涉的非靶向激酶。

由美国学精准药物开发公司Loxo Oncology发现，礼来在今年1月初以80亿美元将其收购。除了LOXO-305之外，还获得了Loxo公司多款靶向药物，包括：（1）“广谱”抗癌药Vitrakvi（larotrectinib），与合作开发，这是一种原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，已获批用于治疗NTRK基因融合阳性实体瘤；（2）LOXO-195，与拜耳合作开发，这是一种新一代TRK抑制剂，用于克服潜在的获得性耐药；（3）selpercatinib（又名LOXO-292），是一种口服RET激酶抑制剂，用于携带RET改变的；（4）FGFR项目，处于临床前开发，治疗成纤维细胞生长因子受体（FGFR）存在异常改变的癌症。 （100医药网100yiyao.com）