肠道选择性抗炎药!武田皮下注射剂型Entyvio治疗炎症性肠病在美国被FDA拒绝批准!

2019年12月23日讯 /BIOON/ --日本制药巨头武田（Takeda）近日宣布，美国食品和药物管理局（）已针对皮下注射剂型Entyvio（vedolizumab）的一份生物制品许可申请（BLA）发布了一封完整回应函（CRL）。该BLA申请批准皮下注射（SC）制剂Entyvio作为一种维持疗法，用于中重度溃疡性结肠炎（UC）成人患者的治疗。

目前，Entyvio SC制剂治疗中重度UC和CD成人患者的营销授权申请（MAA）也正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查。在美国和欧盟，BLA和MAA申请包括SC制剂Entyvio的预充式注射器和注射笔，额外的给药方式将为患者提供更多的选择。如果获批，Entyvio将成为唯一一种针对UC和CD可同时提供静脉输注剂型（IV）和皮下注射剂型（SC）产品的维持疗法。

Entyvio是一种肠道选择性生物制剂，其静脉注射（IV）制剂产品于2014年获得批准，治疗中重度UC和克罗恩病（CD）患者。在美国，迄今已有超过15万例患者接受了治疗。目前，Entyvio IV制剂已在全球60多个国家上市销售。

武田表示，正在对CRL中的细节进行评估，以收集解决FDA问题所需的信息。该公司将与FDA密切合作。需要指出的是，在CRL中，FD提出的问题与支持BLA的关键试验的临床数据和结论无关。武田坚信，Entyvio SC制剂将为中重度UC患者带来潜在的益处。该公司仍然致力于与合作，通过这一重要的给药途径满足患者中存在的需求，根据患者的治疗偏好和生活方式增强患者体验。

Entyvio SC制剂的BLA和MAA提交，均基于关键性III期VISIBLE-1研究的数据。该研究是一项随机、双模拟、双盲、安慰剂对照研究，包括了一个静脉输注（IV）Entyvio对照组。该研究共纳入了383例中度至重度活动性UC患者，这些患者在入组研究前对糖皮质激素、免疫调节剂或坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂治疗反应不足或失去反应或不能耐受。研究中，患者在第0、2周接受2剂开放标签IV Entyvio治疗，取得临床缓解的患者在第6周随机分配至3个治疗组：Entyvio SC（108mg）+安慰剂IV治疗组（n=106），Entyvio IV（300mg）+安慰剂SC治疗组（n=54），安慰剂SC+安慰剂IV治疗组（n=56）。皮下注射每2周进行一次，静脉输注每8周进行一次。研究的主要目的是评估Entyvio SC作为维持疗法的疗效和安全性。

数据显示，在治疗的第52周，与安慰剂组相比，Entyvio SC治疗组有统计学上显著更高比例的患者达到临床缓解（46.2% vs 14.3%，p＜0.001；临床缓解定义为：Mayo评分≤2分，且无单个分项评分＞1分），达到了研究的主要终点。Entyvio IV对照组观察到了相似的临床缓解率（42.6%）。

此外，与安慰剂组相比，Entyvio SC治疗组在关键次要终点方面也表现出统计学上的优越性，包括黏膜愈合（56.6% vs 21.4%，p＜0.001）和持久临床缓解（64.2% vs 28.6%，p＜0.001）。Entyvio SC治疗组在持久临床缓解率（15.1% vs 5.4%，p=0.076）和无皮质类固醇临床缓解率（28.9% vs 8.3%，p=0.067）方面也高于安慰剂组，但无统计学意义。在Entyvio IV治疗组中也观察到了类似的结果。

进一步的亚组分析表明，在既往未接受（初治）和已接受（经治）坏死因子-α（TNFα）治疗的患者中，Entyvio SC的临床缓解率显著高于安慰剂（初治亚组：53.7% vs 18.9%，p＜0.001；经治亚组：33.3% vs 5.3%，p=0.023）。

安全性方面，不良事件发生率（包括严重不良事件和感染）在Entyvio SC和Entyvio IV治疗组相似，注射部位反应轻微，Entyvio SC治疗组发生率为9.4%（安慰剂组为0%），无一例患者停止治疗。抗Entyvio抗体（AVAs）检出率在Entyvio SC组和IV组相似（分别为：5.7%和5.6%）。

Entyvio是一种肠道选择性人源化单克隆抗体，于2014年5月获美国和欧盟批准上市。目前，Entyvio静脉输液已获全球60多个国家批准，用于中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）或克罗恩病（CD）成人患者的治疗。

Entyvio的活性药物成分为vedolizumab，这是一种全人源化单克隆抗体，特异性拮抗α4β7整合素，抑制α4β7整合素对肠道黏膜细胞粘附分子MAdCAM-1的结合。MAdCAM-1选择性表达于肠胃血管和淋巴结。α4β7整合素表达于一组循环（circulating）白细胞，这些细胞已被证明在CD和UC疾病中介导炎症过程中发挥了重要作用。