精准靶向新时代 在研新药BLU

过去两年，随着美国批准了三款“不限癌种”疗法，人类癌症治疗已经从“针对癌种”迈入“针对特定基因”的精准靶向新时代。作为“不限癌种”疗法的重要信号通路之一，RET致癌基因存在于多种癌症中，但迄今患者还没有等到一款能够精准靶向RET融合或突变的治疗手段。2019年，这一领域迎来曙光。专注于精准靶向疗法的Blueprint Medicines开发的一款高选择性RET抑制剂pralsetinib（代号BLU-667），以出色的研究数据备受瞩目，有望为RET变异癌症治疗带来积极变化。目前该候选药物正在开展全球1/2期，主要针对RET变异的晚期实体瘤患者。今年8月，该候选药物也在中国完成首例患者给药。根据该公司新闻稿，pralsetinib最早有望于2020年获得美国的批准上市。罕见致癌基因的发现RET是一种较为罕见的致癌基因。1985年，科研工作者在研究T细胞淋巴瘤的过程中首次发现了RET（Rearranged during transfection）基因。它位于人体10号染色体的长臂上，编码一个受体酪氨酸激酶。该受体跨越细胞膜两侧，通过形成蛋白复合体完成信号传导。RET蛋白在肾、肠胃系统的发育方面起着重要作用。之后进一步研究发现，这一基因的变异影响多种癌症的发生、发展和转移。1990年，科学家首次发现RET基因改变与甲状腺乳头状癌的发生有关。根据描述，RET基因中间断裂后会与不同基因发生融合，进而形成了驱动增殖的融合基因。至2012年，研究者在最致命的癌种之一——非小细胞肺癌（NSCLC）患者中也发现了这一变异。数据显示，在NSCLC患者中，发生RET融合的患者约占1%-2%。而在晚期甲状腺髓样瘤（MTC）患者中，这一比例高达90%。此外在结直肠癌、、胰腺癌等多种癌症里，也有小概率会出现RET基因改变。综合来看，RET基因变异已成为“不限癌种”疗法的又一个重要靶点。然而，目前全球并无任何可选择性靶向RET突变或融合的抗癌药物获批。虽然有几款已上市的多激酶抑制剂（MKIs）药物能够起到一定抑制作用，但它们靶向特异性不高，对RET活性的抑制效果有限，也可能因脱靶效应而产生毒副作用。以发生RET融合的NSCLC治疗为例，这些MKIs药物的客观缓解率（ORR）在28%~47%之间，且很快会产生耐药突变。因此，携带RET突变、融合和相关耐药突变的病患人群急需新颖、高选择性的RET靶向抑制剂。高选择性靶向RET激酶抑制剂出世2011年，致力于开发精准靶向疗法的Blueprint Medicines启动运营后，很快瞄准了这一未被满足的临床需求，他们决心找到一款靶向RET的高效、选择性激酶抑制剂。任何一款精准靶向药物的发现，都非易事，而是充满了挑战。为了更高效地寻找精准靶向候选药物，Blueprint Medicines的设想是：建立一个高质量的激酶抑制剂库，不对它们设置特定的靶标，并预先检测它们对所有人类激酶的选择性。基于这项基础工作，一旦发现新的激酶疾病驱动因素，就能在库中迅速找到特定药物发现的起始点。功夫不负有心人。Blueprint Medicines化学团队实现了最初的设想，pralsetinib就是基于公司激酶抑制剂库的起点而发现的首批候选药物之一。在这个过程中，该公司团队做了大量努力，建立的激酶抑制剂库含10000多种对一系列激酶具活性的化合物分子，这些分子有100多种不同的化学支架结构，能够覆盖人体内大部分激酶组。更加值得注意的是，他们已经检测了每种化合物对450多个激酶的活性。因此，在确定了RET靶标后，Blueprint Medicines团队得以迅速从五种极具潜力的化学支架结构中确定了若干化合物。这些化合物的共同特点是：与其他激酶相比，它们对RET蛋白激酶具强效和选择性。与此同时，这家公司还通过晶体结构检验和体外耐药筛选，分析了潜在的耐药突变。最终，pralsetinib脱颖而出，在靶向RET突变、融合及预期耐药机制方面显示出良好治疗前景。临床前研究显示，pralsetinib对RET的选择性是大多数经检测激酶的100多倍，而且对常见的RET融合、突变和预期的耐药突变也有很强的活性，能够强力抑制NSCLC、MTC和结直肠癌的生长，其中包括对其他MKIs产生耐药的。此外，它在安全性上也表现良好。这些优势使它很快通过了临床概念验证，进入到了临床开发阶段。新药开发，往往是与时间赛跑。在提交pralsetinib新药申请（IND）的关键时间点上，药明康德研发服务部（RSD）助力Blueprint Medicines提前数周完成了药物合成，并对放大工艺进行了一些关键优化。Blueprint Medicines药物化学部高级副总裁Timothy Guzi博士称赞道：“药明康德化学团队为我们的研发管线做出了重大贡献，特别是对pralsetinib等化合物的工艺优化。”药明康德与Blueprint Medicines已经有长达5年的合作历史，目前双方针对多个在研化合物的研发合作还在持续进行中。