Nature Medicine：抗体取代放化疗！干细胞移植迎来“温和革命”，范可尼贫血治疗迈出关键一步

与魔鬼的交易：治愈范可尼贫血，为何必须 杀敌一千，自损八百 ？

要理解这项新技术的革命性，我们首先走进范可尼贫血（Fanconi Anemia, FA）患者的世界。这是一种罕见的遗传性疾病，其核心问题在于基因突变导致细胞内的DNA修复机制失灵。我们知道，细胞在分裂和应对外界环境（如紫外线、化学物质）时，DNA难免会受到损伤。正常人体内有一套高效的修复系统，像一群勤劳的维修工，随时修补这些损伤。然而，FA患者的 维修工 却处于 罢工 状态，特别是对于一种被称为 链间交联 （interstrand crosslinks）的复杂损伤束手无策。

这会导致一系列灾难性的后果。首先是骨髓衰竭（Bone Marrow Failure, BMF）。骨髓是人体的 造血工厂 ，持续不断地生产红细胞、白细胞和血小板。FA患者的由于DNA损伤不断累积，会逐渐凋亡或功能丧失。据，约80%的FA患者在12岁前就会出现进行性的骨髓衰竭，导致贫血、易感染和出血不止。其次是癌症易感性。DNA修复缺陷意味着基因突变更容易发生和积累，这是癌症发生的温床。FA患者罹患急性髓系（Acute Myeloid Leukemia, AML）和头颈部、妇科鳞状的风险比普通人高出数百甚至数千倍。

面对如此凶险的疾病，造血干细胞移植（HSCT）成为了唯一的治愈手段。其原理很简单：用健康的供者干细胞，替换掉患者有缺陷的造血系统。然而，实施起来却异常残酷。在移植前，患者必须接受一个名为 预处理 （Conditioning）的环节。传统的预处理方案通常采用全身放疗（Total Body Irradiation, TBI）或大剂量化疗药物如白消安（busulfan）。

这种预处理方案的目的有两个：一是清空骨髓，为外来的健康干细胞（ 种子 ）腾出 生存空间 （ 土壤 ），使其能够顺利植入、生长；二是免疫抑制，摧毁患者自身的免疫系统，防止其对外来的供者细胞产生排斥反应。这套方案对于普通患者来说已是严峻的考验，而对于DNA修复能力本就脆弱的FA患者，则无异于一场 核打击 。放疗和白消安这类基因毒性（genotoxic）的手段，会造成全身性的DNA损伤。FA患者的身体无法有效修复这些损伤，导致了极其严重的毒副作用，包括严重的短期毒性和长期的后遗症，如器官损伤、不孕不育，以及最令人担忧的 二次肿瘤。研究表明，接受过传统HSCT的FA患者，其罹患实体瘤的风险会再次被急剧放大，并且发病年龄显著提前。

多年来，研究人员一直在尝试降低预处理的强度，但完全取消TBI或白消安这类核心的清髓手段，又常常导致移植失败 供者的干细胞无法成功 安家落户 ，即植入失败（graft failure）。这使得FA的治疗陷入了一个两难的 魔鬼困境 ：要么承受剧毒的治疗以求治愈，要么因无法耐受而放弃希望。如何才能打破这个僵局，找到一种既能有效清髓、又能避免全身性DNA损伤的 鱼与熊掌兼得 之法？这正是该研究试图回答的核心问题。

破局之路：一把 细胞钥匙 ，如何颠覆百年移植规则？

研究团队构想了一个巧妙的替代方案。他们认为，既然 焦土政策 式的无差别攻击太过猛烈，何不换用 精准制导 的战术，只针对需要清除的目标 患者自身的造血干细胞（Hematopoietic Stem and Progenitor Cells, HSPCs） 发起攻击？他们的策略可以分解为三个环环相扣的创新部分。

第一部分：精准打击的 生物导弹 Briquilimab抗体。研究人员找到的 精准制导武器 是一种名为Briquilimab（也称JSP191）的单克隆抗体。它的靶点是造血干/祖细胞表面一个叫做CD117的蛋白。CD117，又名c-KIT，是干细胞因子（stem cell factor）的受体。你可以把它想象成造血干细胞的 能量接收天线 ，是维持其生存的关键信号。Briquilimab抗体的作用，就是精确地与CD117结合，像一个 绝缘帽 一样盖住了这个 天线 ，阻止生存信号，导致造血干细胞逐渐凋亡。更巧妙的是，研究人员对Briquilimab的结构进行了特殊改造（aglycosylated，去糖基化），使其更像是一种温柔的 劝退 ，而非暴力的 强拆 。最关键的一点是，Briquilimab的作用高度特异，只针对表达CD117的造血干/祖细胞，而不会像放化疗那样，对全身其他组织的细胞造成DNA损伤。这就从根本上避免了传统预处理的基因毒性。

第二部分：保驾护航的 和平部队 温和的免疫抑制。仅仅清空骨髓还不够，还必须防止患者的免疫系统攻击新来的供者细胞。为此，研究团队保留了一套不含TBI和白消安的、相对温和的免疫抑制方案，包括兔抗胸腺细胞球蛋白（rATG）、低剂量的氟达拉滨（fludarabine）和（cyclophosphamide），以及利妥昔单抗（rituximab）。这个组合拳的目标明确：在不造成严重基因毒性的前提下，为供者细胞的植入创造一个和平、宽容的免疫环境。

第三部分：精挑细选的 精英援军 -T细胞去除的半相合移植。为了扩大供者库，研究团队采用了半相合移植（haploidentical HSCT），即使用父母作为供者。为了解决半相合移植中高发的移植物抗宿主病（Graft-versus-Host Disease, GvHD），研究团队在移植前，对移植物进行了体外处理，选择性地去除其中惹是生非的TCR + T细胞和CD19+ B细胞。经过这番 精挑细选 后，最终输注给患者的移植物，富含高剂量的CD34+造血干细胞，同时TCR + T细胞的数量被控制在极低的水平。这就像是派遣了一支由 工程师 （干细胞）组成的 精英建设部队 ，同时剔除了部队里可能引发冲突的 好斗士兵 。

综合来看，这个 Briquilimab精准清髓 + 温和免疫抑制 + -T细胞去除的半相合移植 的新策略，理论上完美地解决了传统疗法的几大痛点：避免了基因毒性，扩大了供者来源，并降低了GvHD的风险。但理论终究是理论，它在真实的人体中表现如何？这正是这项1b期临床试验要回答的问题。

初战告捷：三位小勇士的重生之路，数据揭示了什么？

这项1b期临床试验招募了三名急需移植的FA患儿，他们分别来自不同的种族背景（白人、亚洲、非洲裔美国人），年龄分别为7岁、10岁和8岁，所携带的FANCA基因突变也各不相同。这为初步评估该方案的普适性提供了宝贵的数据。研究的主要终点是安全性和植入情况。结果令人振奋。

1. 安全性：一场没有 硝烟 的战斗

三名患儿在接受了单次0.6 mg/kg的Briquilimab后，均未出现任何与该药物相关的毒副反应。整个预处理和移植期间，最令人担心的肝脏静脉闭塞病（VOD）没有发生。虽然患者们仍然经历了2级或3级的口腔黏膜炎，这可能是由于环磷酰胺等免疫抑制药物引起，但与传统高强度预处理相比，整体的毒性反应显著降低。这证明，用Briquilimab替代TBI和白消安，确实大大减轻了治疗的 痛苦指数 。

2. 植入情况：健康 种子 快速生根发芽

植入成功是移植最关键的标志。数据显示，三名患儿的植入过程非常迅速且稳健：中性粒细胞恢复到安全水平（ 500个/ L）的中位时间仅为11天（范围11-13天）；摆脱血小板输注依赖的中位时间为13天（范围11-14天）；所有患儿在移植后的第8天或之前就不再需要输注红细胞。这样的植入速度与既往报道的使用更强预处理方案的移植结果相当，甚至更快，表明Briquilimab的 精准清髓 效果足以媲美传统的 焦土政策 。

3. 嵌合率：供者细胞全面 接管

嵌合率（Chimerism）是衡量供者细胞在患者体内占比的金标准。这项研究的嵌合率数据堪称完美。在移植后30天，患者骨髓中所有细胞谱系的供者细胞比例均达到了92%至100%。更重要的是，在长达两年的持续随访中，这种完全供者嵌合的状态一直稳定维持。在最近一次检测中，三名患者骨髓中所有细胞谱系的供者嵌合率几乎都在99%至100%之间。这意味着，健康的供者造血系统已经完全取代了患者原有的缺陷系统，并牢牢地扎下了根。

4. 药物代谢与疾病纠正

Briquilimab的清除过程稳定且可预测，在移植当天，所有患者体内的药物浓度都顺利降到了安全阈值（ 1,500 ng/ml）以下，确保了供者细胞的顺利植入。更令人激动的是，通过经典的DEB诱导的染色体断裂试验发现，移植后所有三名患者的淋巴细胞对DEB的敏感性完全消失，染色体断裂率恢复到了健康人的水平。这从细胞遗传学的层面，证明了FA的疾病表型已经被彻底纠正。骨髓细胞的体外集落形成能力也恢复到了与健康对照组相当的水平。

5. 免疫重建与GvHD：可控的 小插曲

在大家最关心的GvHD方面，结果也令人满意。三名患者均未发生急性GvHD。仅有一名患者在后期出现了中度的慢性GvHD，这与患者依从性不佳有关，并得到了有效控制。在半相合移植的背景下，如此低的GvHD发生率，充分体现了 -T细胞去除技术的优越性。综合所有数据，这项1b期临床试验证明，Briquilimab导向的无TBI/白消安预处理方案，在FA患者中是安全且高效的。

不止于此：从范可尼贫血出发，这场 温和革命 将走向何方？

尽管这项研究的样本量很小（仅3人），但其开创性的成果为血液病治疗领域描绘了一幅激动人心的未来图景。它的意义远远超出了范可尼贫血本身。

首先，它为一系列遗传性血液病提供了新的治疗范式。FA患者由于其极端的基因毒性敏感，是检验这种 温和 疗法的最佳 试金石 。既然该方案在最脆弱的FA患者身上都取得了成功，那么它很有可能被安全地推广到其他需要干细胞移植的非恶性血液病中，例如镰状细胞病（Sickle Cell Disease）、地中海贫血（Thalassemia），以及其他类型的骨髓衰竭综合征。对于这些患者而言，能够摆脱放化疗的长期阴影，意味着和远期生存的巨大飞跃。

其次，它可能改变移植的时机，实现 防患于未然 。传统移植的高风险性，使得医生和患者往往要等到疾病进展到非常严重的阶段才 下定决心 进行移植。而一个更安全、更温和的移植方案，则可能让早期干预成为现实。我们可以在患者身体状况尚好、器官功能未受损、未发生癌变时就进行移植，从而大大提高移植的成功率。这是一种从 被动挽救 到 主动治愈 的理念转变。

再次，它为未来的 全抗体 预处理方案奠定了基础。这项研究虽然去除了TBI和白消安，但仍然使用了环磷酰胺和氟达拉滨等化疗药物进行免疫抑制。这提示我们，通往 完全无毒 的道路还未走完。然而，这项研究的成功，为最终实现完全不含任何基因毒性药物的、纯抗体驱动的预处理方案铺平了道路。未来，我们或许可以开发出更精准、更高效的抗体组合，来分别完成清髓和免疫抑制的任务，将移植的副作用降至最低。

当然，我们必须保持严谨的科学态度。这项研究仍处于早期阶段，其1b期试验的主要目的是验证安全性。目前，这项研究的2a期临床试验（ClinicalTrials.gov identifier: NCT04784052）正在进行中，更大规模的患者队列将为我们提供更可靠的有效性数据。关于这种新疗法是否真的能降低二次肿瘤的远期风险，还需要数十年乃至更长时间的随访才能得出结论。

尽管如此，这项发表在《自然-医学》上的研究，无疑是精准医学在血液病治疗领域取得的一次里程碑式的胜利。它照亮了那些在黑暗中挣扎的FA患者家庭，也为整个干细胞移植领域指明了一个更人道、更安全、更充满希望的发展方向。这场由一把 细胞钥匙 开启的 温和革命 ，或许才刚刚拉开序幕。它让我们有理由相信，在不远的未来，治愈将不再意味着必须承受毁灭性的代价，医学的进步终将让生命在重塑的过程中，绽放出更温柔而坚韧的光芒。

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