Science子刊：挑战常规!陈列平教授发现激活PD

2019年12月26日讯/BIOON/---免疫系统具有一系列调节因子，旨在防止它攻击宿主自身的组织，然而，当免疫系统中错综复杂的制衡受到破坏时，性疾病就会产生。系统性（SLE）和皮肤盘状（DLE）是性疾病，它们的特征是对自身蛋白产生不适当的免疫反应，但是决定疾病发病机理和进展的关键因素在很大程度上仍是未知的。

在过去的十年中，科学家们已发现阻断免疫系统的关键调节因子有助于激活身体对多种形式癌症的天然防御能力，从而开启了癌症免疫疗法的新时代。比如，免疫检查点阻断药物（也称为免疫检查点抑制剂）通过阻断T细胞表面上的免疫检查点PD-1或CTLA-4来对癌症发起免疫攻击，可有效地治疗很多癌症。

如今，在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员从本质上推翻了这一观点，他们通过基因敲除培育出缺乏免疫抑制性受体PD-1H（也称为VISTA或B7-H5）的BALB/c小鼠，并且发现这些PD-1H敲除小鼠会产生类似于人类两种狼疮形式---系统性狼疮和皮肤狼疮---的全身性性疾病和皮肤自身免疫性疾病，并且更易受降植烷（pristane）诱导的自身免疫的影响。在系统性狼疮中，免疫系统攻击多种器官，而皮肤型狼疮的典型特征为明显的皮肤畸形。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“PD-1H (VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus”。

狼疮患者的皮肤样本显示出免疫系统基因活性增强，图片来自Chen Lab。 这些发现表明PD-1H功能受损会引起对皮肤和器官的破坏性免疫系统攻击，这正是自身免疫性疾病狼疮的典型特征。

此外，这些PD-1H敲除小鼠的皮肤狼疮病灶聚集着浆细胞样树突细胞（pDC），这与人皮肤盘状中的情形相类似。

论文通讯作者、耶鲁大学免疫生物学教授、皮肤病学教授和医学教授陈列平（Lieping Chen）博士说，“PD-1H分子明显地参与抑制狼疮，但是它似乎具有选择性，这是因为它在其他几种自身免疫性疾病中没有相同的作用。”

PD-1H在分子上是更常见的PD-1分子的同源物，而且PD-1也有助于抑制免疫系统反应。陈列平教授是鉴定和开发PD-1抑制剂的先驱，这些抑制剂可激活T细胞来攻击多种类型的癌症。几家实验室还试图将PD-1H用作癌症治疗方法，但迄今为止并未取得成功。

陈列平教授说，这些发现表明在狼疮患者中，PD-1H的功能至关重要。当它的功能受损时，这些患者很容易受到免疫系统对皮肤和多种器官的攻击。

通过使用质谱流式细胞技术（mass cytometry），陈列平教授及其团队鉴定出促炎性中性粒细胞是缺乏PD-1H的小鼠体内皮肤狼疮病灶中至关重要的早期免疫浸润细胞。他们还发现，PD-1H在人类系统性、皮肤盘状红斑狼疮病灶和MRL/lpr狼疮小鼠模型的皮肤狼疮病灶中的免疫细胞表面上高度表达。向MRL/lpr狼疮小鼠给予激活PD-1H的单抗可减少皮肤症状和包括自身抗体、炎性细胞因子和趋化因子在内的某些自身免疫性标志物，并且降低免疫细胞增殖。

此外，T细胞和骨髓细胞（包括中性粒细胞和pDC）表面上的PD-1H均可以传递抑制信号，从到导致T细胞和骨髓细胞的活化和功能下降，因此这就表明PD-1H是T细胞和骨髓细胞表面上的抑制性受体。

根据这些发现，他们认为PD-1H是狼疮的发病机理和进展的关键因子，而PD-1H激活可能恢复狼疮患者体内的免疫平衡，因而潜在有效地治疗系统性狼疮和皮肤性狼疮。

这些研究人员说，这些研究结果有助于解释狼疮的起源，并提出科学家们可能能够恢复这种功能损伤的调节因子的功能的新方法，并为治疗狼疮提供急需的新疗法。

陈列平教授说，当前针对狼疮患者的治疗选择非常有限，但是这些新发现提示着一种称为蛋白融合的方法可能会模拟PD-1H，并有助于控制免疫系统和抵抗这种疾病。（100医药网 100yiyao.com）

编者评论：之所以这项新的研究认为打破常规是因为在癌症免疫治疗中，都是让受到抑制的T细胞重新激活，发挥攻击癌细胞的功能，而这项新的研究刚好反其道行之，通过抑制免疫反应来治疗自身免疫性疾病。其实很好理解，在癌症中，癌细胞作用于T细胞表面上的免疫抑制性受体PD-1或CTLA-4，使得体内的免疫反应受到抑制，因此为了治疗癌症，就需要抑制PD-1或CTLA-4，从而激活T细胞的免疫反应。在自身免疫性疾病中，免疫反应过度活跃，因此就需要激活免疫抑制性受体PD-1H，压制过度活跃的免疫反应，使之恢复免疫平衡。简言之，癌症中，免疫反应不足，需要补充之，而在自身免疫性疾病中，免疫反应过度活跃，需要压制之。