NMPA发布《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则》征求意见

近日， 公布了连续三个雷尼替丁的召回公告，亚硝胺杂质问题又推到了风口上。1月10日，国家药监局发布了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》。

对于亚硝胺类杂质，国家药监局终于发布了相关的技术指导原则征求意见，征求意见对于亚硝胺类杂质的限度，有二种计算方法，并进行了举例：

示例1：有权威机构推荐的TD50值的亚硝胺类杂质的限度

一般来说，对于具有阳性致癌数据的诱变杂质，建议根据CPDB（CarcinogenicityPotencyDatabase）数据库中致癌性物质的TD50值来计算每日可接受的摄入量（AI）。NDMA在小鼠与大鼠的TD50值分别为0.189mg/kg/天和0.0959mg/kg/天。按照更为保守的大鼠TD50值0.0959mg/kg/天和人体重50kg来计算人对NDMA的每日最大摄入量为：0.0959mg/kg/天×50kg/50000=0.0000959mg/天≈96ng/天，此时对应发生风险为十万分之一。 若按照缬沙坦每日最大用药320mg计算，则其NDMA限度设定为：

96ng/320mg=0.00003%=0.30ppm。

示例2：未在权威机构数据库中查见TD50值的亚硝胺类杂质的限度【7b】

CPDB数据库中暂无DIPNA和EIPNA的TD50数据，根据ICHM7（R1）中第7.5章中建议的方法，可以结合具体案例，使用结构与当前化合物密切相关的其他化合物的致癌性数据作为当前化合物的致癌性数据。为了确证密切相关的结构，基于SAR分析的结果以及该类化合物均可以形成烷基重氮离子的特性，认为NDEA的致癌性数据可以用于DIPNA以及EIPNA的AI值计算。根据Sulc等人（2010年）的研究结果，烷基N-亚硝胺可以在生物体内通过α-羟基化过程转化成相应的可以导致DNA共价修饰的烷基重氮离子，并同时释放羰基化合物。

根据缬沙坦每日用药量和用药周期，参考示例1的计算方法，可以得出DIPNA、EIPNA的人每日最大摄入量为26.5ng/天，此时对应发生风险为十万分之一。

以下是原文：

国家药监局综合司公开征求《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》意见

2020年01月10日 发布

为规范和指导化学药物中亚硝胺类杂质研究和审评，国家药品监督管理局组织起草了《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。请于2020年2月9日前，将有关意见通过电子邮件反馈至yangq@cde.org.cn，邮件标题请注明“化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则意见反馈”。

附件：化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（征求意见稿）

国家药监局综合司

2020年1月6日

附件

化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则

（征求意见稿）

一、概述

自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）起，陆续在其它沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺（NDEA）等。进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。亚硝胺类杂质属于ICHM7（R1）（《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》）指南【1】中提及的“关注队列”物质；其中根据世界卫生组织公布的致癌物清单【2】，NDMA和NDEA均属于2A类致癌物质；根据CPDB（CarcinogenicityPotencyDatabase）数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。

为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，特制定本技术指导原则，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。

申请人应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质控制在安全限度以下。

二、亚硝胺类杂质产生的原因

根据目前所知，亚硝胺类杂质有多种产生原因【3】，如工艺产生、降解途径和污染引入等。具体来讲，亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入【4】：

（一）由工艺引入亚硝胺类杂质的风险

目前所知，NDMA、NDEA杂质可能通过亚硝化机理生成。即在一定条件下，胺类化合物尤其是仲胺，与亚硝酸钠（NaNO2）或其它亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。

在同一工艺步骤中使用了能引入仲胺和亚硝酸盐类的物料（包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、等），有较高的风险引入亚硝胺类杂质；即使在不同的工艺步骤中分别使用能引入仲胺和亚硝酸盐类的物料，也可能会产生亚硝胺类杂质。

除物料本身带有仲胺结构外，仲胺可能的来源有：伯胺、叔胺及季铵可能引入仲胺杂质；酰胺类溶剂（如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等）在适宜的条件下（如：酸性，高温等）可能产生仲胺。