Devel Cell：男性不育研究重大突破!精子缺陷的表观基因组或是关键原因

2020年1月15日 讯 /BIOON/ --每8对夫妇中就有1对存在生育困难的问题，其中近四分之一的原因都是由不明原因的男性不育所引起的，在过去10年里，研究人员发现，男性不育与缺陷的精子在发育过程中无法从DNA中“驱逐”组蛋白有关，而其背后的机制以及在精子DNA中所发生的未知，目前研究人员并不清楚。

图片来源：Bobjgalindo/Wikipedia

近日，一项刊登在国际杂志Developmental Cell上的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学的科学家们通过研究，利用新型的全基因组DNA测序工具阐明了这些滞留的组蛋白的精确未知，同时还发现了调节这些组蛋白的关键基因。文章中，研究者利用Gcn5基因突变的小鼠模型进行研究，这就能帮助他们从精子发育早期到受精等阶段密切追踪精子的缺陷状况，这一步非常关键，因为其或能帮助研究人员深入理解男性不育发生的机制，并且还能阐明突变是 如何从雄性生殖细胞传递到胚胎中的。

表观遗传因素是一种并不会在DNA中编码的特殊因子，其能影响有机体的特性，在精子和卵子形成过程中扮演着关键角色；研究者Shelley L. Berger博士说道，对于不明原因不育的男性而言，在医生看来一切都是正常的，包括精子计数、运动等，然而其的确存在生育的问题，对于这种问题的一种解释就是组蛋白的未知出错了，这就会影响精子和其早期发育，如今研究人员开发了一种新型模型，利用该模型，研究者就能清楚的观察如果没有适当地清除精子中的组蛋白时会发生什么，以及其对胚胎有何影响等。

健康的精子会失去90%-95%的组蛋白（组蛋白时染色质中的主要蛋白质，其负责包裹DNA并开启或关闭基因的表达），随后利用精蛋白（protamines）来取代组蛋白，精蛋白是一种小型蛋白，其能正确地将DNA包裹到微小的精子中；考虑到组蛋白在不育症和胚胎发育过程中的作用，研究人员非常感兴趣确定组蛋白的未知，这样他们就能进行后期研究以及开发治疗男性不育的疗法。这项研究中，研究人员利用名为MNase测序的新技术来进行研究，该技术能利用酶促反应来确定滞留的组蛋白在重要基因启动子上的具体位置。其它利用相同方法的研究则发现，组蛋白存在于DNA重复序列中，并被置于所谓的“基因沙漠”中，在那里，组蛋白发挥的调节作用较小。

研究者Luense说道，目前在试图理解这些差异性数据上研究人员存在一定的争议，这项研究中，我们发现，此前所描述的模型是正确的，我们在对胚胎发育非常重要的基因上发现了组蛋白，同时还发现组蛋白位于重复性的元件上，这些位点的确需要关闭来防止这些基因区域在胚胎中进行表达。随后研究人员利用一种更为精准的测序技术—ATAC测序技术来追踪小鼠精子发育早期和晚期阶段基因组上特殊位点的组蛋白波，该技术能识别出基因组中开放和封闭的区域，随后就能切割并标记DNA，以便对其进行测序研究。

当对Gcn5基因突变的小鼠模型进行研究后，研究人员发现，这些小鼠的生育水平较低，正常小鼠精子中滞留的组蛋白与早期胚胎中组蛋白的位置相关，这就支持了一种假设，即亲本的组蛋白转移性表观遗传信息会给下一代；这种突变模型或能为研究人员提供一种工具来研究突变精子轨迹背后的分子机制，以及其会对胚胎发育产生什么样的影响，这或许也能为研究潜在的治疗性策略提供新的思路。

研究者Berger说道，如今，试管婴儿和其它辅助生殖技术的负担落在了女性身上，有时候或许男性因素也很关键；试想一下，在胚胎发生之前，我们是否能利用表观学疗法来改变男性精子的组蛋白和精蛋白水平吗？这或许正是研究者下一步要探索的问题。目前有多种药物能治疗癌症和其它疾病，考虑到这一机制，利用这些药物来处理精子增加其对组蛋白的“驱逐”或许值得后期深入研究。

目前科学家们在人类胚胎研究上所面临的局限性会导致缺乏对不育症的研究以及父辈的表观基因组对胚胎发育的影响，这或许就强调了进行此类研究的重要性，最后，研究者Luense说道，有很多不同的因素会改变精子的表观基因组，包括饮食、药物、酒精等，如今我们还需要深入研究理解这些因素影响胚胎的发育，这些基础的研究非常关键，其有望帮助我们理解驱动突变的分子机制和原因。（100医药网100yiyao.com）

原始出处：

Lacey J. Luense, Greg Donahue, Enrique Lin-Shiao, et al. , Developmental Cell (2019) doi：10.1016/j.devcel.2019.10.024