BioMarin递交首个血友病领域基因疗法申请

血友病是一种罕见的伴性凝血障碍疾病。由于患者体内缺乏凝血因子，轻微受伤就可能导致他们难以忍受的疼痛和危及生命的出血。大部分血友病患者通常无法正常上学，不能尽情玩耍，并且需要不停输入凝血因子……而这一切即将被改变。就在不久前，BioMarin Pharmaceutical先后在欧洲和美国递交了基因疗法valoctocogene roxaparvovec的上市申请。这是血友病治疗领域首个递交上市申请的基因疗法，如果顺利获批，将给成年A型血友病患者带来治愈的曙光。从历史上看，血友病并非是一个研究早、影响大的疾病，短短半个多世纪的探索，却让它成为了人类史上有望治愈的罕见病之一。今天，药明康德内容团队就将与您一同回顾，从有效疗法的出现到治愈曙光的诞生，人类破解“血之诅咒”的攻坚史。重男轻女的“皇室病”提起血友病，人们讨论最多的就是这一神秘“血魔”和欧洲皇室的羁绊。作为血友病基因的携带者，维多利亚女王将疾病传给了后代，皇室间的通婚又让血友病传播到更多国家。在欧洲，血友病不仅间接造成了俄国革命，还成为之后一个多世纪潜伏在西班牙、德国、英国等多国皇室血脉中的炸弹。因此，民间也将血友病称为“皇室病”。事实上，人们对血友病的认识，远早于维多利亚女王时代。公元二世纪，人们就已经意识到一种流血不止的性疾病的存在。据希伯来文字记载，如果一家之中有两个男孩因割礼后流血不止而亡，那么他们的弟弟则能被免除手术。近现代以来，人们对疾病的理解更为科学。1803年，美国医生约翰·奥托（John Otto）在深入研究血友病病例之后提出“这是一种在特定家族中出现的出血倾向”，并认定“该病好发于男性、通过家族中的健康女性传播”。值得一提的是，这篇论文是继“红绿色盲”后世界上第二篇描述X连锁遗传病的文章，很快吸引了医学界对出血性病更多的关注。到了1828年，德国医生首次用“血友病（hemophilia）”一词来描述疾病，受到医学界的广泛认可，血友病由此正式得名。漫漫“追凶”之旅在现代治疗手段诞生之前，血友病曾是当时医学界已知的最痛苦的疾病之一。大多数患者在年幼时期就因为身体重要器官的出血（如：）而死亡，幸存的患者通常也面临着关节反复出血导致的残疾，哪怕尊贵如皇室成员也难逃壮年离世的命运。起初，人们认为血管脆性增加是血友病患者流血不止的罪魁祸首，直到19世纪末科学家首次在玻璃毛细血管中证实血友病的凝血速度要显着低于正常人，才让人们把目光转移到有缺陷的血液上来。到了1937年，两位哈佛大学的医生率先从人血浆中分离出抗血友病球蛋白（凝血因子VIII），研究证明缺乏这一凝血因子正是导致血友病凝血障碍的直接原因。看起来，人类已经无限接近血友病的真相了。然而，正当全世界都在为发现抗血友病球蛋白惊叹时，阿根廷的一位医生却对这个结论提出了质疑。起因是他在偶然中发现，一个血友病患者的血液竟然可以纠正另一个血友病患者的凝血障碍，反之亦然。由此，他大胆猜测可能存在另外一种与抗血友病球蛋白无关的凝血异常，幸运的是他的猜测没过多久就获得了印证。1952年一个5岁男童史蒂芬·克里斯默斯（Stephen Christmas）因血友病入院，医生按照惯例检测他的血样后发现，克里斯默斯的血液样本的确有血友病特征，但其中的抗血友病球蛋白水平却完全正常，反而是另一种未知蛋白质的水平异于常人。很快，研究人员在正常人的血浆中分离出了克里斯默斯所缺乏的蛋白质，并将它命名为克里斯默斯因子（凝血因子IX）。实验证明，同抗血友病球蛋白一样，输入这种因子可以帮助一部分血友病患者恢复凝血能力。抗血友病球蛋白和克里斯默斯因子的先后发现，让科学家们意识到有不止一种血友病的存在。上世纪60年代， “凝血瀑布”学说的形成帮助人们对凝血级联反应有了更完整的认识，科学家们用罗马数字重新命名了凝血因子，影响血友病的两种凝血因子分别被命名为凝血因子VIII和凝血因子IX，相对应的两种血友病被命名为A型血友病和B型血友病。神药是把双刃剑20世纪上半叶，当科学家们忙于寻找血友病致病元凶的同时，也没有停止探索止血之外更好的治疗方案。医生们发现在患者自发性关节和肌肉出血后，立即输入血浆可以有效改善病症。于是“给患者输入全血或冷冻新鲜血浆，以弥补患者体内凝血因子的缺失”很快成为了血友病的替代疗法。但替代疗法在诞生之初并不完美，一方面长期输血给患者的生活带来了很大的不便，另一方面对于更严重的患者，仅靠输血并不足以抵抗凝血因子的缺失，直到1960年血友病患者的预期寿命仍不足20岁。朱迪斯·普尔（Judith Pool）博士1965年发表的一篇关于冷沉淀的论文改变了这一切，她的研究表明冰冻血浆融解时顶层的沉淀物中含有丰富的VIII因子，输入这些沉淀物就可以使人们一次性获得足够的凝血因子来控制严重的出血。上世纪70年代，人们在冷沉淀物的基础上研制出了更神奇的凝血产品——浓缩凝血因子。这些可以在家中保存、任意使用的冻干粉末状浓缩物变革了血友病的护理，使患者不再依赖医院，预期寿命也开始接近普通人群。