2020年1月HIV研究亮点进展

6.

doi:10.1038/s41586-020-1951-3; doi:10.1038/s41586-020-1946-0

如今，在第一项新的研究中，来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校和埃默里大学的研究人员使用一种称为AZD5582的化合物来激活血液和很多不同组织中遭受HIV潜伏感染的CD4+ T细胞，这种激活达到了令人印象深刻的水平，而且没有或几乎没有毒性。相关研究结果于2020年1月22日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Systemic HIV and SIV latency reversal via non-canonical NF-κB signalling in vivo”。

当遭受HIV潜伏感染的免疫细胞受到重新激活时，这种细胞开始产生HIV病毒颗粒（红色），这些病毒颗粒出芽并从细胞（蓝色）中释放出来，图片来自NIAID。

这项开创性的研究是由北卡罗来纳大学教堂山分校医学院的研究人员在具有功能完整的人类免疫细胞的小鼠模型中完成的，这些免疫细胞遭受HIV感染，并通过ART药物加以抑制。重要的是，这项研究随后在埃默里大学的一项纵向多剂量实验中得到了扩展。这项纵向多剂量实验以感染了猿猴免疫缺陷病毒（SIV）并可通过ART药物加以抑制的恒河猴为研究对象。Qura Therapeutics公司与北卡罗来纳大学教堂山分校和ViiV Healthcare公司合作，开展了基础科学研究，从而加快了动物模型中的研究工作。在人体中开始测试之前，还需开展更多的研究，但是这项研究被认为是迈向开发治愈性疗法的重要科学步骤。

这些研究人员随后在全身组织含有可被HIV感染且可通过ART药物加以抑制的人CD4+ T细胞的小鼠模型中测试了AZD5582。他们记录了在血液和几乎所有组织（包括淋巴结、胸腺、骨髓、肝脏、肺部和大脑）中表达的HIV病毒RNA增加了。在某些情况下，HIV病毒RNA增加了20倍以上。

他们还在遭受SIV感染且可通过ART加以抑制的恒河猴中测试了AZD5582，给它们提供多剂量的AZD5582而且是每周提供一剂量，随后发现了类似的结果。他们观察到这些恒河猴的淋巴结和血液中的SIV RNA表达激增，这标志着一种潜伏逆转剂首次在两种动物模型中完成了这一壮举，而且几乎没有毒性。

在第二项新的研究中，Guido Silvestri博士和Chahroudi领导的埃默里大学研究人员与北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员合作，以一种不同的方式实现了潜伏逆转。相关研究结果于2020年1月22日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Robust and persistent reactivation of SIV and HIV by N-803 and depletion of CD8+ cells”。

他们将一种抗体注射到感染HIV并通过ART加以抑制的非人灵长类动物中来清除在控制病毒感染中起着非常重要作用的CD8+ T细胞。他们随后给送细胞因子IL-15的一种改进版本，结果发现这种组合用药让SIV RNA出现在之前未观察到的血液和组织中。针对HIV，他们在进行过AZD5582测试的相同小鼠模型中发现类似的结果。

7.

doi:10.1093/infdis/jiz678

在一项新的研究中，来自美国俄勒冈健康与科学大学和俄勒冈国家灵长类研究中心的研究人员报道HIV患者尽管在童年时接种了天花疫苗，而且抗逆转录病毒药物（ART）治疗也让他们的免疫系统恢复了很多，但是他们还是对天花病毒丧失了免疫力。相关研究结果近期发表在Journal of Infectious Diseases期刊上，论文标题为“Loss of Preexisting Immunological Memory Among Human Immunodeficiency Virus–Infected Women Despite Immune Reconstitution With Antiretroviral Therapy”。

HIV-1病毒，图片来自 J Roberto Trujillo/Wikipedia。 论文通讯作者、俄勒冈健康与科学大学分子微生物学与免疫学教授Mark K. Slifka博士和他的同事们比较了总计100例年轻时接种过天花疫苗的HIV阳性女性和HIV阴性女性的T细胞反应和抗体反应。

Slifka及其研究团队之所以选择天花，是因为它在美国的最后一个病例出现在1949年，这意味着这些研究受试者近期并未暴露于天花病毒，不然，这种病毒会触发新的T细胞反应和抗体反应。 Slifka团队发现，接受ART治疗的HIV阳性女性的免疫系统在她们的血液暴露于天花疫苗中使用的牛痘病毒时产生有限的反应。在正常情形下，那些接种了天花疫苗的人具有的CD4 T细胞会记住天花病毒，而且当再次暴露于这种病毒时，会大量地作出反应。先前的研究已表明天花病毒特异性的CD4 T细胞在接种天花疫苗后可维持长达75年的时间。 8.

doi:10.1038/s41467-019-13972-y

近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自俄勒冈健康与科学大学的科学家们通过对新生非人类灵长类动物进行研究后首次发现，单剂量基于抗体的疗法或能有效抑制HIV从母亲传播给婴儿。

然而，何时给予单一剂量是关键，研究发现，当接触SHIV（猴类HIV）30小时后，接受两种抗体组合疗法就会让新出生的猕猴不会感染该病毒；如果将治疗推迟到48小时，就会导致另一半新生猕猴感染SHIV，因为其接受了最小剂量的抗体组合性疗法；相比之下，当暴露后48小时开始为期三周的治疗方案，接受标准HIV疗法（抗逆转录病毒药物）的新生猕猴会免于SHIV的感染。研究者Nancy Haigwood教授说道，这些有希望的研究发现可能意味着，HIV阳性母亲所生育的婴儿即使接受较少的治疗仍然也能有效抵御HIV的感染。

9.

doi:10.1016/j.cell.2019.11.003

近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自范德堡大学的科学家们通过研究开发了一种新工具或有望加速抗体疫苗的研究；这种名为“LIBRA-seq”的工具或有望让抗体发现和疫苗开发研究领域迅速扩大。

目前，由于技术限制，研究人员可能会花费一年时间从B细胞所产生的数以亿计的抗体中识别出一种单一的抗体，随后将其开发成为一种药物来识别并攻击特殊病原体上的抗原标志物；因此，研究者Ian Setliff及其同事就想知道是否能够以一种高通量的方式对抗体序列和抗原特异性同时进行绘图。

研究者Georgiev表示，这听起来似乎是一个疯狂的想法，而且很有可能是行不通的，但如今研究者实现了，他们在短短几周时间内疚能够发现一种抵御HIV的新型抗体。LIBRA-seq工具的开发和确认或能通过测序的方法将B细胞受体抗原特异性联系起来。研究者表示，通常情况下我们很难知道抗体序列，而且也并不知道针对抗体的抗原特异性是什么。

10.

doi:10.1021/acs.jmedchem.9b01383

近日，一项刊登在国际杂志Journal of Medicinal Chemistry上的研究报告中，来自范德堡大学等机构的科学家们通过研究发现，一种用来治疗和预防HIV/AIDS的药物或有望帮助治疗阿尔兹海默病，相关研究或有望帮助开发新型疗法来改善阿尔兹海默病患者的大脑记忆和认知功能。

研究人员表示，对抗AIDS药物依法韦仑（EFV，efavirenz）进行结构修饰或能增加其激活特殊酶类的能力，而这种酶类能够帮助从大脑中移除胆固醇；胆固醇被认为会诱发β淀粉样蛋白斑块的聚集，而其聚集是阿尔兹海默病发病的主要标志，20世纪90年代末期，酶类P450 46A1 (CYP46A1)被发现对于分解并消除大脑中的胆固醇非常重要。

在过去35年多的时间里，研究人员通过深入研究理解了P450酶对药物、致癌物和包括胆固醇在内的其它生物性分子代谢的机制。5年前，研究者Guengerich及同事通过研究发现，EFV或能通过结合到CYP46A1酶的变构部位来激活该酶类，该位点与胆固醇的结合位点并不相同。

然而，在高剂量下，EFV能够结合变构部位和活性位点，这就能够抑制该酶类的功能，因为其无法紧紧抓住胆固醇了；这项研究中，研究人员通过进行结构功能研究发现，EFV的代谢产物或能增加CYP46A1的激活水平，同时在高浓度下还并不会抑制该酶类的而功能；EFV代谢产物来源于药物在机体中代谢所产生的化合物。后期研究人员还将继续深入研究揭示这种HIV药物有效治疗阿尔兹海默病的分子机制。（100医药网 100yiyao.com）