胃肠道间质瘤精准医疗!KIT/PDGFRα激酶抑制剂ripretinib在美国进入优先审查，再鼎医药引入中国

2020年02月13日讯 /BIOON/ --再鼎医药合作伙伴Deciphera Pharmaceuticals是一家专注于解决耐药关键机制的临床阶段生物制药公司。近日，Deciphera公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理广谱KIT和PDGFRα抑制剂ripretinib的新药申请（NDA）并授予了优先审查，该药用于治疗既往接受过伊马替尼（imatinib）、舒尼替尼（sunitinib）、瑞戈非尼（regorafenib）治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者。已指定该NDA的处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2020年8月13日。

正在根据肿瘤学卓越中心（OCE）实时学审查（Real-Time Oncology Review，RTOR）试点项目对NDA进行审查，该试点项目允许在申请人正式提交申请之前审查数据。项目的目的是探索一个更有效的审查过程，以确保患者能尽快获取安全有效的治疗药物，同时保持和提高审查质量。

之前，已授予ripretinib治疗既往接受过伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼治疗的晚期GIST患者的快速通道资格（FTD）和突破性药物资格（BTD）。BTD旨在加速开发和审查治疗严重疾病的药物，并且有初步临床证据表明，该药物可能比现有疗法有实质性改善。

ripretinib的NDA，基于评估ripretinib四线治疗GIST的关键III期INVICTUS（NCT03353753）研究的阳性数据。该研究是一项随机（2:1）、双盲、安慰剂对照、国际性、多中心研究，共入组了129例既往已接受多种疗法（至少包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者，评估了ripretinib相对于安慰剂的疗效和安全性。

该研究结果已于2019年8月公布，数据显示，研究达到了主要终点：与安慰剂组相比，ripretinib治疗组疾病进展或死亡风险显著降低了85%（HR=0.15，p＜0.0001）、无进展生存期显著延长（中位PFS:6.3个月[27.6周] vs 1.0个月[4.1周]）。次要终点总缓解率（ORR）方面，ripretinib治疗组与安慰剂组相比大幅提高（ORR:9.4% vs 0%，p=0.0504）。在次要终点总生存期（OS）方面，ripretinib治疗组与安慰剂组相比显著改善（中位OS：15.1个月 vs 6.6个月，HR=0.36，名义p=0.0004）。安慰剂组的OS数据包括接受安慰剂治疗病情进展后转向ripretinib治疗的患者数据。安全性方面，ripretinib的耐受性良好，不良事件结果与先前公布的I期临床研究结果一致。ripretinib治疗组有42例（49%）发生3级或4级治疗出现的不良事件（TEAE），安慰剂组发生19例（44%）。ripretinib治疗组发生的常见（＞5%）的TEAE包括（9%，n=8）、腹痛（7%，n=6）和（7%，n=6）。安慰剂组发生的常见（＞5%）的TEAE为贫血（14%，n=6）。

ripretinib分子结构（图片来源：medchemexpress.cn）

ripretinib是一款KIT/PDGFRα激酶开关调控抑制剂，用于治疗KIT/PDGFRα驱动的胃肠道间质瘤（GIST）、系统性肥大细胞增多症（SM）以及其他癌症。ripretinib特别设计通过抑制KIT和PDGFRα的广谱突变来改善胃肠道间质瘤患者的治疗。 ripretinib可阻断胃肠道间质瘤中涉及的第9、11、13、14、17、18外显子中的起始和继发KIT突变以及SM中发现的原发性KIT第17号外显子D816V突变。 ripretinib还抑制第12、14、18外显子中的原发性PDGFRα突变，包括涉及第18外显子D842V突变的胃肠道间质瘤。

2019年6月，再鼎医药从Deciphera公司获得ripretinib在大中华区（中国大陆、香港、澳门和台湾）开发和推广的独家许可。根据协议条款，Deciphera公司将获得2,000万美元的现金预付款，并有资格获得最高达1.85亿美元的潜在开发和商业里程碑付款。此外，再鼎医药将根据ripretinib在大中华区的年度净销售额向Deciphera支付特许权使用费。

值得一提的是，2018年6月，基石药业与Blueprint达成独家合作及授权协议，获得了在三款化合物（avapritinib、BLU-554、BLU-667）在大中华区开发和商业化的独家权利。其中，avapritinib也是一款强效、高度选择性KIT和PDGFRA抑制剂。

在美国，avapritinib（品牌名Ayvakit）已于2020年1月获得批准，用于治疗携带血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）基因18号外显子突变（包括PDGFRA D842V突变）的不可切除性或转移性胃肠道间质瘤（GIST）成人患者。值得一提的是，Ayvakit是第一个被批准用于GIST的精准疗法，也是唯一一个对PDGFRA基因18号外显子突变型GIST具有高活性的药物。