Nat Commun：鉴定出肾癌干细胞，并发现阻断WNT和NOTCH有潜力治疗这种癌症

2020年2月23日讯/BIOON/---在一项新的研究中，来自德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心等研究机构的研究人员发现了导致肾癌最常见形式---透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）---的肾癌。他们在这种疾病的三种模型中找到了一种阻止生长的方法。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Inhibiting WNT and NOTCH in renal cancer stem cells and the implications for human patients”。论文通讯作者为马克斯-德尔布吕克分子医学中心的Walter Birchmeier教授。论文第一作者为Birchmeier实验室博士后研究员Annika Fendler博士。

显微镜下观察的经过荧光分子标记的人ccRCC类器官，图片来自Nature Communications, 2020, doi:10.1038/s41467-020-14700-7。 并非所有癌细胞都是一样的。中含有强有力的（cancer stem cell，也译作肿瘤，癌干细胞），这些癌症会产生转移性，如果它们逃避治疗，那么它们就会让疾病复发。如果科学家们能够分离出它们并探究其弱点，这将使它们成为治疗的重要靶标。但是这些细胞通常非常稀少，以至于尚未在许多类型的癌症中发现它们。

Birchmeier及其团队鉴定出肾癌并发现它们存在的弱点。它们依赖于两种关键的生化信号。在这种疾病的多个实验室模型中，阻断这两种生化信号就会阻止生长，这提示着一种有前景的治疗人类肾癌患者的新方法。

两个生化弱点

鉴定ccRCC癌症对这个研究项目至关重要。Fendler在这些细胞表面上鉴定出三种蛋白，从而使得它们能够被标记和分离。这使得马克斯-德尔布吕克分子医学中心的Hans-Peter Rahn博士可以使用荧光激活细胞分选（FACS）技术分离出这些细胞。Birchmeier及其团队发现在人类肾脏中，这些癌症仅占2％。

Fendler说，“我们对这些细胞的分析表明，它们依赖于通过称为WNT和NOTCH的两个生化途径传递的信号。”鉴于已知这两种途径在其他类型的癌症中也起着作用，Birchmeier团队已经学会了如何破坏它们。他们已经开发出一种强效的WNT信号抑制剂。

人们以前未曾猜测WNT和NOTCH在肾脏肿瘤中起作用；这两种生化途径中的突变很少在这种疾病中发现。但是，这两个信号均与一个称为VHL的肿瘤抑制基因相关，而该基因与ccRCC密切相关。这些新发现表明阻断WNT、NOTCH或同时阻断这两种信号均可能靶向这些癌症并干扰这种中最具侵袭性的成分。

在临床上，针对癌症患者的治疗中，靶向各种生化途径的抑制剂正逐渐取代化疗药物。 Fendler说，“但是你必须知道你想要靶向的生化途径，而对ccRCC生物学特性的了解还不够。”

多种模型系统的前景

对这些新的抑制剂的初步测试是有希望的。Birchmeier说，“值得注意的是，来自患者的四分之三的细胞培养物至少对一种抑制剂有反应，其余50%的细胞在两种抑制剂的存在下受到抑制。”

但是在这时，Birchmeier实验室面临着癌症研究时存在的一种主要挑战。Birchmeier说，“我们在实验室中了解到的东西通常很难转化为患者的真实情况。从其他实验室获得的常规细胞系培养物和动物模型不能反映人体内疾病的复杂性。”采取的一种解决方案是开发更多类型的更接近人类疾病的模型系统。

Birchmeier和他的同事们已很擅长从肾癌患者身上提取癌症干细胞，让它们在体外培养液中生长，并用一系列不同的药物处理它们。他们与德国EPO（Experimental Pharmacology and Oncology）公司合作还将肾癌患者的癌症移植到了小鼠体内，这样这些小鼠产生的肿瘤与人体内的肿瘤几乎相同。这些小鼠在寻找治疗方法的过程中是必不可少的：治愈它们携带的人类的方法可能也适用于患者。在当前的这个研究项目中，EPO公司将WNT抑制剂和NOTCH抑制剂单独地和和组合地注射到荷瘤小鼠中，并观察发生了什么。结果表明阻断这两个生化信号是最有效的策略。但是这在人类患者中是否同样有效？

一种新的模型系统

最近，科学家们学会了使用患者细胞产生类器官（organoid）：器官的微型版本，它包含许多类型的细胞。它们是由人体组织构成的，但是利用它们进行药物测试不存在对人类患者进行类似测试时面临的伦理问题。人们已经为健康的肾脏、其他多种器官和诸如结肠癌之类的构建出类器官。

Fendler说，“其他研究团体曾尝试构建针对ccRCC的类器官，但效果不大好。所构建出的类器官不能很好地生长或不能产生类器官。这两个因素在开发药物测试和治疗的模型中都很重要。患有这种疾病的患者需要快速和可靠的模型来测试治疗反应。”

不同的模型系统，类似的结果

Birchmeier说，“这项研究中最关键的发现是鉴定WNT和NOTCH信号转导系统在ccRCC中起着至关重要的作用，并发现抑制它们对有影响。”不过，不同模型系统之间仍然存在细微的差异，针对这些差异仍需加以探索；目前，仍需要对小鼠进行研究。