2020年2月14日Science期刊精华

1.

doi:10.1126/science.aay6782

一种鲜为人知的海洋生物通常生长在死的寄居蟹的蟹壳上，这听起来似乎不太可能成为科学家们的研究对象，但这种动物有一种罕见的能力，它可以在一生中制造卵子和精子。这种称为贝螅（Hydractinia）的动物之所以能够做到这一点，是因为它会产生生殖细胞---卵子和精子的前体细胞，而且在整个生命过程中都不会停止。研究这种独特的能力可能为人类生殖系统发育和人类生殖相关疾病的形成提供新的见解。

在一项新的研究中，来自美国国家人类基因组研究所、佛罗里达大学和爱尔兰国立高威大学的研究人员报道贝螅成体干细胞中的Tfap2基因激活可以将这些干细胞转化为生殖细胞，并且这一个过程可以不断重复。相关研究结果发表在2020年2月14日的Science期刊上，论文标题为“Transcription factor AP2 controls cnidarian germ cell induction”。

论文共同作者、美国国家人类基因组研究所计算基因组学部主任Andy Baxevanis博士说，“通过测序和研究在实验室中更易于操作的简单生物的基因组，我们能够梳理出有关决定生殖细胞命运的生物学基础的重要见解，这些知识最终可能有助于我们更好地理解人类生殖障碍的潜在过程。”

2.

doi:10.1126/science.aay8015

在一项新的研究中，来自美国国家糖尿病与消化疾病研究所、美国国家癌症研究所、沙克生物研究所和斯克里普斯研究所的研究人员发现了一类强大的HIV药物如何结合HIV整合体（intasome）的一个关键部分。通过首次解析出这种整合体与不同药物结合在一起时的三维结构，他们发现了是什么让这类药物如此有效。这项研究提供了可能有助于设计或改进HIV新疗法的重要见解。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Structural basis for strand transfer inhibitor binding to HIV intasomes”。

HIV整合体是这种病毒感染的一种关键结构，它由HIV蛋白整合酶（integrase）和病毒DNA链组成，而且是在这种病毒入侵人细胞时形成的。这种整合体进入人细胞，随后进行必要的化学反应，从而将这种病毒的遗传物质整合到人DNA中。一些称为整合酶链转移抑制剂（integrase strand transfer inhibitor, INSTI）的药物成功地阻断这种整合体；当它不能将病毒DNA整合到人类基因组中时，HIV就不能够感染人细胞。目前，有四种INSTI药物获得美国食品药物管理局（FDA）的批准，还有一些正在开发当中。

在这项新的研究中，Lyumkis的研究团队获得了HIV整合体被四种INSTI---市售药物bictegravir；三种称为4f、4d和4c 的实验性化合物---之一阻断时的结构。他们使用了倾斜单粒子低温电子显微镜（single-particle cryo-electron microscopy（他们帮助优化的一种成像技术）来揭示每种HIV整合体-药物复合物的结构。

Lyumkis的第一个观察结果是，这些药物与HIV整合体结合在一起时与它们与PFV整合体结合在一起时有何不同。比如，化合物4f在与PFV整合体结合时会回环到它自身上，而在与HIV整合体结合时却保持相对平坦，这些细节可以帮助人们改善潜在的未来分子的结合特性。

3.Science：HIV耐药性机制新见解

doi:10.1126/science.aay4919

如今，已有许多有助于控制HIV感染的药物，包括整合酶链转移抑制剂在内。该药物家族中有四种药物：raltegravir，elvitegravir，dolutegravir和bictegravir。它们都通过与HIV的一种被称为整合酶的关键酶类结合而起作用，以阻止其将病毒的遗传物质插入人体细胞的DNA中。尽管最初非常有效，但随着时间的流逝，HIV会对这些药物产生抵抗力。

近日，Dana-Farber癌症研究所的研究揭示了HIV对多种药物产生耐药性的机制，这一发现为开发更有效的治疗方法打开了大门。这项研究于2020年1月30日在《Science》杂志上在线发表，该研究发现了HIV产生药物耐药性的机制。尽管这些药物通常在结合和阻断整合酶方面非常有效，但随着时间的流逝，病毒会削弱药物的能力，从而使HIV再次起作用。

“我们的结构生物学方面的研究使得我们能够看到药物与病毒酶活性位点的精确结构。这一结构将为设计更有效的整合酶抑制剂提供参考，从而可以改善数百万HIV感染者的生活。”美国Dana-Farber癌症研究所癌症免疫学和病毒学教授Alan Engelman说。