《柳叶刀》子刊: 征服胰腺癌 未来5

在2018年，胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，占胰腺癌的95%）是世界上第7大癌症，导致超过43万人的死亡（数据来源：参考资料[1]）。它同时是所有实体瘤中，致死率最高的癌症类型之一，让它也得到了“癌症之王”的称号。随着世界上胰腺癌发病率的不断升高，开发治疗这一致命疾病创新手段的需求变得更为紧急。近日，《柳叶刀》子刊Lancet Oncology上发表了一篇综述，对治疗胰腺癌的现有和未来疗法进行了盘点。作者表示，在全球科研人员的努力下，我们对胰腺癌的疾病发生和进展，以及细胞与它周围微环境的相互作用的理解取得了显着进展。最近的研发进展显示临床期在研疗法也在获得积极的结果。作者预测，在今后5-10年内，胰腺癌的治疗将出现重大突破。

改善现有标准疗法

目前，治疗转移性胰腺癌的主要疗法为细胞毒性化疗组合。患者的一线化疗方案主要为两种：FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶，亚叶酸钙，伊立替康和奥沙利铂），和吉西他滨与白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）联用。GTAT6基因的表达水平可能帮助决定患者应该使用哪种化疗方案，它可以帮助区分基底样胰腺导管腺癌亚型和经典胰腺导管腺癌亚型。在名为ESPAC-3和COMPASS的中，基底样亚型对基于氟尿嘧啶的疗法的响应不如经典亚型。目前，一项名为PASS的前瞻性研究试图回答GATA6基因表达能否用于帮助选择一线疗法的问题。

如同和其它癌症类型一样，细胞毒性化疗与免疫检查点抑制剂联用被认为是改善现有标准疗法的重要策略之一。在一项包含17名患者的中，吉西他滨+白蛋白紫杉醇，与Keytruda联用，让3名患者获得部分缓解。值得注意的是，11名接受一线治疗的患者都达到疾病稳定或者部分缓解，总生存期达到15个月。这一积极结果鼓励研究人员进一步评估这一治疗方案。

驱动胰腺癌发生和发展的信号通路

胰腺癌通常源于胰腺的癌前病变。称为胰腺上皮内瘤样形成（pancreatic intraepithelial neoplasia， PanIN）的癌前病变通过不断积累基因突变，最终癌变。虽然胰腺癌是一种高度异质性疾病，但是重复出现的基因变异主要聚集在4个关键性致癌基因或抑制基因上。它们是KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A。

针对KRAS的研发活动

胰腺癌前病变中出现变异最早的基因之一是KRAS。通常它在密码子12、13、或61出现突变，导致多种促进癌症发生的效果。然而，KRAS是著名的“不可成药“靶点。开发靶向这一靶点的研发活动在过去遭受过很多挫折。不过近年来，靶向KRAS G12C突变体的抑制剂开发获得了突破。安进（Amgen）公司的AMG 510在治疗非小细胞肺癌患者时表现出积极的疗效。虽然KRAS G12C突变体在胰腺癌中出现的频率不高（2%），而且这一疗法尚未在胰腺癌患者中进行评估。但是，这一策略可能帮助开发针对在胰腺癌中出现频率更高的KRAS突变体的疗法。

另外一种靶向KRAS的方法是激发免疫系统对KRAS突变体的特异性免疫反应。由于KRAS突变在胰腺癌细胞中特异性出现，以KRAS突变体作为抗原，激发免疫系统的特异性免疫反应可能提供一种治疗胰腺癌的创新疗法。传统的理念认为KRAS突变体的免疫原性不强，而且在胰腺癌患者中，KRAS突变体特异性T细胞反应很弱。然而，有研究表明，靶向KRASG12A突变体的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在治疗一名结直肠癌患者时显示出疗效。目前，利用靶向6种常见KRAS突变体的多肽疫苗，与免疫检查点抑制剂联用，治疗胰腺癌的正在进行中。

KRAS基因不出现突变的胰腺癌患者虽然不多，但是在这些患者中，靶向其它致癌突变的药物疗效显着提高。例如，在KRAS野生型患者中，一项２期临床试验结果表明，EGFR抑制剂尼妥珠单抗（nimotuzumab）与吉西他滨联用，与吉西他滨相比，将患者总生存期从5.6个月提高到11.6个月。目前，这一组合疗法在中国进行的3期结果有望在近期公布。

除了EGFR基因突变以外，KRAS野生型患者中其它可以靶向的基因变异包括ALK扩增，BRAF突变，NRG1融合和NTRK基因融合。这些基因变异虽然出现频率不高，但是已有靶向它们的抑制剂上市。它们的存在意味着胰腺癌患者应该接受基因检测，根据检测结果探索最佳治疗方案。

DNA损伤修复调节子

部分胰腺癌的产生，与DNA损伤的同源重组修复通路中的基因突变（BRCA1，BRCA2，ATM，或PALB2）相关。这些基因突变导致的同源重组缺陷可能让疾病对铂基化疗更为敏感，并且成为靶向疗法的靶点。

例如，携带BRCA1/2基因突变的胰腺癌患者对PARP抑制剂的敏感性增强。关键性3期结果已经证明PARP抑制剂olaparib，作为维持疗法，能够延长对铂基疗法产生响应的胰腺癌患者的无进展生存期（PFS）。综述作者认为，这是针对突变驱动的胰腺癌患者最为令人兴奋的消息之一。已经批准这一疗法作为维持疗法，治疗携带BRCA1/2基因种系突变的胰腺癌患者。