neuron：神经退行性疾病研究新进展

2020年3月17日讯/100医药网BIOON/---近日，由贝勒医学院的研究人员领导的一项研究报告表明，ACOX1酶的过度活跃会产生高水平的有毒活性氧（ROS），并导致迟发性神经退行性疾病——Mitchell病的发生。

这项基于果蝇的实验表明，Mitchell病是由活性过度的ACOX1酶和ACOX1基因缺陷引起的。该研究还确定了成功逆转上述疾病的治疗策略。

在果蝇中，使用苯扎贝特（一种常用的降低胆固醇的药物）能够抑制ACOX1缺乏症的症状，而N-乙酰半胱氨酸酰胺（NACA），一种广泛使用的抗氧化剂补充剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）的改良衍生物，可逆转这种毒性ACOX1酶在Mitchell病中的作用。相关研究发表在最近的《Neuron》杂志上。

（图片来源：Www.pixabay.com）

“大脑中含有大量的脂质，这对于神经系统的正常运转至关重要。大脑和周围神经系统中脂质的异常分解与多种神经退行性疾病有关，”通讯作者Hugo J. Bellen教授说。在高等脊椎动物和昆虫中，超长链脂肪酸（VLCFA）通过称为酰基辅酶A氧化酶1（ACOX1）的酶引发的一系列反应在称为过氧化物酶体的小细胞内细胞器中分解。人体内ACOX1的丢失会导致ACOX1缺乏，从而导致早期发作的致命性神经炎性疾病并在生命早期阶段死亡。

基于临床的研究结果表明，ACOX1功能障碍可能是Mitchell病症状的原因。为了解决这个难题，贝伦团队转向果蝇。主要作者Hyunglok Chung发现，ACOX1蛋白含量丰富对于维持神经胶质细胞（支持神经元的细胞）的健康至关重要。这揭示了过氧化物酶体在神经胶质细胞中以前未知的作用，并为进一步的实验铺平了道路。

为了了解ACOX1变体如何影响神经胶质的功能，他们构建了两个突变的蝇系，第一个缺少ACOX1基因的拷贝，而第二个则携带其中一个患者中发现的替代突变（ACOX1 p.N237S）。

“缺乏ACOX1的果蝇模拟了人类ACOX1缺乏的症状，包括VLCFA含量升高，神经胶质和神经元急剧丧失以及神经元功能逐渐受损。当我们通过服用苯扎贝特减少这些果蝇的VLCFA合成时，我们观察到寿命显着改善视力，运动协调和神经元功能，提示VLCFA的升高及其在胶质细胞中的过度积累是重要的贡献者，”贝伦实验室的博士后研究员Chung说。 “令人惊讶的是，苯扎贝特能很好地抑制ACOX1缺乏症的症状，为这种情况的患者提供了新的治疗途径。”

与ACOX1的丢失相反，由于引入单个氨基酸取代而导致的过度活跃的ACOX1导致了Mitchell病。通常，通过ACOX1的酶促作用分解VLCFA会产生少量的ROS，但神经胶质细胞会迅速中和它们。然而，在Mitchell病中，过度活跃的ACOX1产生大量的有毒ROS，导致胶质细胞及其附近神经元的破坏。

抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸酰胺（NACA）可以有效逆转ACOX1活性过高的有害影响。但是，NACA不能抑制缺乏ACOX1的果蝇的致死性或毒性作用，这清楚地表明这两种疾病通过完全不同的途径起作用，必须用两种不同的治疗策略进行治疗。（100医药网 100yiyao.com）

资讯出处：

原始出处：Hyung-lok Chung et al, , Neuron (2020). DOI: 10.1016/j.neuron.2020.02.021