重磅!两种基因疗法可以治愈罕见的遗传疾病!

2020年3月23日讯 /BIOON /——精氨酸酶缺陷是一种罕见的疾病，会导致血液中氨基酸精氨酸的积累。然而，当婴儿蹒跚学步的时候，他们的肌肉开始僵硬，随后出现癫痫、震颤和发育迟缓，随着时间的推移，该病可导致严重的智力障碍。

加州大学洛杉矶分校的科学家们已经开发出两种新的方法，将具有功能的精氨酸酶基因拷贝传递给缺乏精氨酸酶的小鼠。一种方法是每3天给小鼠治疗一次，使用微小的颗粒携带精氨酸酶RNA进入肝脏。另一种使用病毒将精氨酸酶DNA带到肝脏；如果在2- 4天大的老鼠身上进行正确的用药，一次剂量就可以防止动物身上出现精氨酸酶缺乏的症状。

图片来源：10.1172 jci.insight.130260

加州大学洛杉矶分校(UCLA)的外科教授、两项研究的资深作者Gerald Lhutz博士说："我们处在和遗传学创新的时代，我们可以为性疾病患者带来新的靶向治疗。这些疗法一开始可能只会让少数患有罕见或罕见疾病的人受益，但最终会得到更广泛的应用。"

精氨酸酶缺乏症是由精氨酸酶基因ARG1缺失或突变引起的，在美国每100万出生的婴儿中就有一个受到这种疾病的影响。精氨酸酶是肝脏中六种蛋白质之一，它们在分解和清除体内精氨酸的过程中发挥作用。如果没有精氨酸酶的作用，精氨酸就会在血液中积聚并引起问题，主要发生在大脑中。

许多患有这种疾病的人试图用严格的蛋白质限制饮食来治疗，这有助于他们从一开始就避免摄入氮和精氨酸。也有一些药物可以去除血液中多余的氮，但它们价格昂贵，对大多数人来说不是很有效。

为了帮助他们开发新的治疗方法，Lhutz和他的合作者首先试图更好地理解精氨酸酶缺乏是如何以一种导致疾病发展和神经症状的方式影响大脑的。在《JCI Insight》杂志上发表的一篇论文中，科学家们报告说，缺乏精氨酸酶的小鼠大脑中髓磷脂的含量不到正常水平的四分之一。髓磷脂是一种物质，它像绝缘体一样包裹着脑细胞，是大脑各区域之间交流的关键。

为了测试缺少ARG1是否会导致髓磷脂的丢失，Lhutz的团队设计了一种病毒，这种病毒可以携带新的ARG1 DNA副本。当研究小组给缺乏ARG1的2天大的老鼠静脉注射病毒时，它们的髓磷脂不再有缺陷。携带病毒的小鼠骨髓细胞水平接近正常。

"只要一剂药，我们就可以防止这些大脑异常，"Lhutz说。"从几乎没有髓鞘形成到接近正常是非常戏剧性的。"

研究其他遗传疾病的研究人员已经研究过使用病毒将健康的DNA传递给病人。来自这些研究的数据表明，这种疗法可能会在多年后失效。由于接受疾病治疗的患者中接受此类治疗的相对较少，研究人员仍必须确定是否同样的现象也发生在人类身上。然而，Lhutz说，一种以病毒为基础的疗法取代ARG1确实有可能在人体中发挥作用。

Lhutz和他的同事目前正在研究取自精氨酸酶缺乏症患者的细胞以确定他们是否也有髓鞘形成缺陷，他们计划探索大脑中精氨酸含量高和髓鞘的损失之间存在的分子联系，从而找到其他目标药物来治疗精氨酸酶缺乏症。

图片来源：Dr. Gerald Lhutz. University of California, Los Angeles

在发表于《PNAS》上的第二篇论文中，Lhutz与马萨诸塞州剑桥的Moderna公司合作开发了一种颗粒，这种颗粒可以将精氨酸酶蛋白的RNA编码传递到肝脏。没有任何功能的ARG1的小鼠很快出现了精氨酸酶缺乏的症状，并在22天内全部死亡；然而，接受颗粒治疗的小鼠在11周后仍然存活，没有任何疾病症状。然而，该药物必须每三天服用一次，以持续补充肝脏中的精氨酸酶水平。

"只要我们继续给予治疗，这些动物的血液中就有完全正常的代谢物，"Lhutz说。

他说，这项新研究证实，以肝脏为基础的治疗可以有效地治疗全身的精氨酸酶缺乏症。需要进一步的研究来确定纳米颗粒为基础的精氨酸酶治疗是否安全有效。（100医药网100yiyao.com）

参考资料：

【1】Xiao-Bo Liu et al. JCI Insight (2019). DOI： 10.1172/jci.insight.130260

【2】Brian Truong et al. ， Proceedings of the National Academy of Sciences (2019). DOI： 10.1073/pnas.1906182116