Nature：揭示Z型核酸触发ZBP1依赖性的坏死性凋亡和炎症

2020年3月26日讯/BIOON/---Z-DNA（又称Z型DNA）和Z-RNA（又称Z型RNA）是具有左手双螺旋结构的核酸。人们对它们的生物学功能知之甚少。Z-DNA结合蛋白1（ZBP1，也称为DAI或DLM-1）是一种核酸传感蛋白，它包含两个结合Z-DNA和Z-RNA的Zα结构域。ZBP1通过感知病毒核酸来介导宿主抵御某些病毒。

RIPK1缺乏或它的RIP同型相互作用基序（RHIM）发生突变会触发小鼠中依赖于ZBP1的坏死性凋亡和炎症。但是，在没有病毒感染的情况下诱导ZBP1激活的机制仍然未知。

在一项新的研究中，来自德国科隆大学的研究人员发现对内源性配体的Zα依赖性感应在表达RHIM发生突变的RIPK1（Ripk1mR/mR）的小鼠中诱导ZBP1介导的围产期致死性，在缺乏表皮特异性RIPK1（RIPK1E-KO）的小鼠中诱导皮肤炎症，在缺乏肠上皮特异性FADD（FADDIEC-KO）的小鼠中诱导结肠炎。相关研究结果于2020年3月25日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Z-nucleic-acid sensing triggers ZBP1-dependent necroptosis and inflammation”。

图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2129-8。 与此相一致的是，在用半胱天冬酶抑制剂处理过的或者表达Ripk1mR/mR的成纤维细胞中，功能性Zα结构域是ZBP1诱导的坏死性凋亡所必需的。

抑制核输出触发了细胞核中RIPK3的Zα依赖性活化，从而导致细胞死亡，这表明ZBP1可能识别细胞核中的Z型核酸。

这些研究人员发现ZBP1以Zα依赖性方式组成性结合细胞双链RNA。在表皮RNA中检测到来自内源性逆转录元件的互补性读取片段，这表明源自这些逆转录元件的双链RNA可能充当触发ZBP1激活的Zα结构域配体。

总的来说，这些研究结果提供了证据表明ZBP1对内源性Z型核酸的感知会触发RIPK3依赖的坏死性凋亡和炎症，这可能是慢性炎性疾病产生的基础，尤其是在RIPK1和CASP8发生突变的个体中。（100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

Huipeng Jiao et al. . Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2129-8.