Science: 量身制定抗癌药物以杀死癌细胞

2020年4月3日讯/100医药网BIOON/---在本周发表在《Science》杂志上的一项研究中，蒙特利尔大学的研究人员报告了一类被称为PARP抑制剂的抗癌药物的关键结构和生化差异。这些显著的结构差异伴随着上述PARP抑制剂杀死癌细胞的能力差异。这项研究解决了长期以来癌症诊所中使用的PARP抑制剂的疗效差异的困惑。

此外，研究人员利用他们在结构和生化方面的研究见解，对现有的一种PARP抑制剂进行了修饰，从而提高了其杀伤癌细胞的能力。"这种对PARP抑制剂分子进行修饰的原理在癌症治疗之外也有应用，例如在心血管疾病和炎症等其他适应症。"研究高级作者John Pascal说。

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PARP抑制剂能够靶向PARP-1酶，后者参与了DNA断裂的损伤修复（DNA断裂是一种慢性的基因组损伤形式，需要不断地监控和修复，以维持细胞的存活）。PARP-1有两个主要活性：与DNA断裂结合，以及产生一种称为聚ADP-核糖（poly(ADP-ribose)）的分子。PARP抑制剂能与PARP-1的同一区域结合，阻止PARP-1生成poly(ADP-核糖)，这种活性干扰了PARP-1对DNA损伤修复的影响。在健康细胞中，失去PARP-1对DNA修复的帮助并不会对细胞存活有明显影响。但是，DNA修复机制发生变异的癌细胞，如缺乏修复蛋白BRCA1或BRCA2的癌细胞，对PARP-1产生了依赖性，从而会被PARP抑制剂选择性地杀死。

之前，研究者们还不清楚PARP抑制剂是否也会影响PARP-1的第二种活性，即与受损的DNA结合的能力，因此，PARP抑制剂是否也会影响到PARP-1的第二种活性并不清楚。在临床上最有效的PARP抑制剂往往会将PARP-1 "黏"在DNA上，这被认为会阻止癌细胞分裂。作者好奇，PARP抑制剂是否可能存在结构上的问题，从而增加了PARP-1与DNA的相互作用。"我们发现，一些PARP抑制剂实际上减少了PARP-1与受损DNA的相互作用，"该研究的主要作者Marie-France Langelier说。例如，PARP抑制剂之一Veliparib减少了PARP-1与DNA的结合，与其他PARP抑制剂相比，其杀伤癌细胞的效果很差。因此，Veliparib似乎是通过削弱PARP-1与DNA的相互作用来对抗PARP-1的 "诱捕 "过程。这一结果提供了关键线索：通过比较Veliparib与临床上能有效“捕获”DNA上的PARP-1的PARP抑制剂的结构，作者们能够找出结构上的差异，解释了PARP-1抑制剂与DNA相互作用的能力差异。

利用Veliparib作为参比分子，研究人员设计出了一种新的PARP抑制剂，这种新的PARP抑制剂表现出增加PARP-1与DNA相互作用的能力，而且这种新的PARP抑制剂相对于Veliparib表现出了更大的癌细胞杀伤力。"看到生化和结构研究与细胞杀伤实验中观察到的行为是一致的"，Langelier说道。

这项研究结果也为设计PARP抑制剂治疗其他疾病开辟了新的途径。虽然用于癌症治疗的PARP抑制剂的本质特点其杀伤癌细胞的能力，但也有其他用于治疗炎症或心血管疾病的PARP抑制剂，其目标是保护细胞和防范与PARP-1的过度激活而产生的相关组织损伤。因此，定制PARP抑制剂以减少PARP-1在DNA上捕集的能力在这些应用中可能是重要的。该研究提供了针对特定应用定制PARP抑制剂的设计原则。（100医药网 100yiyao.com）

资讯出处：

原始出处： Science (2020). https://science.sciencemag.org/cgi/doi/10.1126/science.aax6367