Science：20余年研究揭示治疗癌症的新方法——S1P及其受体!

2020年4月5日讯 /BIOON /——1998年，当Timothy Hla博士和他的同事发现并克隆了鞘氨醇1-磷酸酯（SlP）受体时，引起了极大的兴奋。S1P最初是在20世纪60年代发现的一种脂质，被认为在人体和疾病中发挥着各种作用。但人们并不认为脂质可能有受体，也没有充分认识到脂质可以向细胞传递信息。

"在接下来的10年里，我们非常忙碌，"Hla说。"S1P生物学已经成为一个相当大的领域。"

Hla负责波士顿儿童医院血管生物学项目的一个实验室，该小组研究的问题之一是S1P在血管系统中起什么作用。21世纪初，Hla及其同事发现S1P对血管生成或血管生长至关重要，血管内皮细胞中富含S1P受体。当他们在动物模型中阻断S1P通路时，胚胎无法形成血管而死亡。"然后，在S1P领域发生了一件很酷的意外发现，"Hla说。

图片来源：Andreane Cartier Boston Children’s Hospital

S1P：从血管系统到免疫系统再回来

制药行业的生化学家正在寻找治疗性疾病和移植排斥反应的新药，他们正在研究一种从真菌中提取的化合物，这种真菌用于中药。这种药物似乎可以防止T细胞攻击移植物或人体自身组织。生化学家了解了Hla的工作，意识到他们的化合物可能与Hla小组所描述的S1P受体相互作用。

Hla说："我在内皮细胞中研究的受体也存在于T细胞、B细胞和其他免疫细胞中。事实证明，T细胞需要S1P才能在体内循环。"

在Hla研究的帮助下，第一个S1P抑制剂fingolimod（盐酸芬戈莫德）于2010年被批准用于多发性硬化症。通过阻断S1P受体，这种药物可以防止T细胞离开淋巴结攻击脊髓和大脑，而T细胞攻击脊髓和大脑是多发性硬化症的特征。(其他的S1P抑制剂已经被批准。)

对于Hla来说，他意识到fingolimod可以作为一个有价值的工具来探索S1P在人体中的作用以及它是如何工作的。在过去的十年里，他的实验室已经做到了这一点，这使得在这一途径上开发治疗各种疾病的其他药物成为可能。

使血管成为更好的药物

在最近发表于《PNAS》上的一项研究中，研究员Andreane Cartier博士及其同事们集中研究了癌症。他们知道的进展取决于血管生成，而S1P及其受体在血管生长中至关重要。

把这些想法放在一起，他们对患有肺癌、和的老鼠进行了基因改造，创造了两种测试条件。一种是，动物的血管没有S1P受体；另一组的血管有额外的S1P受体。

中的血管往往是曲折的和渗漏的。在缺乏S1P受体的小鼠中，血管生长得更加混乱。

Hla说："它们是一团乱麻，缠绕在一起，血流很差。"

用S1P加强癌症治疗

相反，当血管中有更多的S1P受体，使得S1P能够发出信号，血管就会变得不那么弯曲，更少渗漏，更像正常的血管。

图片来源：Andreane Cartier Boston Children’s Hospital

"这是一件好事，"Hla说，"因为如果你想用化疗来治疗癌症，你需要好的导管。来自循环的S1P使血管网络功能更强。基本上就是把它们雕刻成好看的通道。"

一旦通过增强S1P受体使血管正常化，化疗或免疫检查点抑制剂药物确实能更有效地缩小肿瘤。相比之下，肿瘤血管缺乏受体的小鼠，其更大，转移更明显。

接下来是什么？

Hla的研究小组目前正在寻找能够增强S1P受体的化合物，以便癌症药物能够更好地到达肿瘤。他们还重新审视了S1P在免疫系统中的作用，寻找利用S1P及其受体增强癌症免疫治疗的方法。这种方法可以帮助动员T细胞攻击。"免疫细胞必须使用S1P才能到达正确的目的地，"Hla说。（100医药网100yiyao.com）

参考资料：

【1】

【2】Andreane Cartier et al.， Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI： 10.1073/pnas.1906246117

【3】Andreane Cartier et al. Science (2019). DOI： 10.1126/science.aar5551