Nat Cell Bio:治疗三阴性乳腺癌的新方法 |
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2020年4月14日讯/100医药网BIOON/---如今免疫疗法已经彻底改变了各种癌症患者的治疗方法。但是当对三阴性乳腺癌(TNBC)这种特别具有侵袭性的乳腺癌患者进行治疗时,只有不到20%的反应率。
"该领域的一个大问题是,为什么其余的患者没有反应?"宾夕法尼亚大学兽医学院助理教授Rumela Chakrabarti说。
在《Nature Cell Biology》上发表的一篇新论文中,Chakrabarti及其同事们揭示了其中的分子细节。研究者们发现了一种关键的信号通路,通过在TNBC患者中利用这种信号通路,将来或许可以更好地进行靶向治疗。
研究者们利用小鼠模型,发现ELF5蛋白的活性丧失会促进另一种名叫IFNgamma受体的蛋白活性上升。IFNR1与配体的稳定结合促进受体的激活,进而导致肿瘤侵袭和扩散,而阻断IFNR1的治疗方法可以缓解这种情况。
Chakrabarti对ELF5蛋白的生物学有很深的了解。十多年前,她在纽约州立大学布法罗分校做博士后期间开始研究,并且发现其正常功能是支持怀孕和哺乳。在2012年,她和同事们在《Nature Cell Biology》上发表了一篇研究,显示ELF5可以抑制乳腺癌扩散的关键转变。
然而,那篇早期的工作并没有特别关注TNBC,部分原因是科学家们缺乏有效的小鼠模型。在三年的时间里,Chakrabarti的团队开发出了一个临床前TNBC模型,该模型重现了该病的两个特点:它的扩散倾向和伴随肿瘤生长的免疫细胞的涌入。
在目前的研究中,研究人员发现,当这些TNBC小鼠的肿瘤也失去了ELF5蛋白的功能时,他们的病程与人类患者的病程更加相似。"失去ELF5使疾病的转移性和侵袭性非常强。"Chakrabarti说。
为了阐明导致TNBC恶化的分子事件,Chakrabarti和同事们检查了TNBC小鼠肿瘤细胞中ELF5表达受到抑制的情况下RNA的表达情况。研究发现,ELF5受抑制时会导致IFN-γ-信号通路的活性增加。相反,ELF5活性正常的乳腺细胞中干扰素γ信号转导水平较低。
进一步,通过使用抗IFNγR1的抗体阻断这种信号转导过程,或通过基因操作降低肿瘤细胞中受体的表达水平,将会导致肿瘤生长和扩散速率减慢。
最后,为了确定小鼠模型中的这些发现是否可能与人类患者相关,研究小组查看了患者的基因和蛋白质数据,以确定他们的ELF5和干扰素γ受体表达水平。他们观察到,相比IFNR1水平较低的患者群体,受体水平较高的患者表现较差,他们的癌症往往更早地在身体周围扩散。
"这告诉我们,我们在治疗时需要更有选择地针对患者进行治疗,"Chakrabarti说。"如果有的患者ELF5偏低,除了免疫治疗之外,还应该给他们进行IFNgamma信号阻断治疗。"(100医药网 100yiyao.com)
资讯出处:
原始出处:Snahlata Singh et al, Nature Cell Biology (2020). DOI: 10.1038/s41556-020-0495-y
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