Science：首次发现存在参与嘌呤产生的功能性代谢区室

2020年4月21日讯/BIOON/---40多年来，科学家们一直假设存在促进细胞内各种过程的酶簇（enzyme cluster）或“代谢区室（metabolon）”。在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚州立大学的研究人员通过使用一种新的成像技术和质谱，首次直接观察到参与嘌呤（最为丰富的细胞代谢物）产生的功能性代谢区室。这些发现可能会导致开发新的破坏癌症进展的治疗策略。相关研究结果发表在2020年4月17日的Science期刊上，论文标题为“Metabolomics and mass spectrometry imaging reveal channeled de novo purine synthesis in cells”。

图片来自CC0 Public Domain。 论文共同通讯作者、宾夕法尼亚州立大学化学系教授Stephen Benkovic说，“我们的研究表明酶并非偶然地分布在整个细胞中，而是以离散的酶簇或代谢区室的形式出现，它们执行特定的代谢途径。我们不仅找到了代谢区室存在的证据，而且还发现代谢区室存在于癌细胞的线粒体附近。”

在这项新的研究中，这些研究人员寻找了一种特定类型的称为“嘌呤体（purinosome）”的代谢区室，嘌呤体被认为可以进行“从头进行嘌呤生物合成”，即合成新嘌呤的过程。他们研究了HeLa细胞（一种科学研究中常用的子宫颈癌细胞系）中的这些嘌呤体。

论文第一作者、宾夕法尼亚州立大学化学系助理研究教授Vidhi Pareek说，“我们证实从头进行嘌呤生物合成途径（de novo purine biosynthetic pathway, DNPB途径）是由至少9种协同作用的酶组成的嘌呤体执行的，这会将这些酶的总体活性提高了至少7倍。”

这些研究人员使用由宾夕法尼亚州立大学化学系教授Nicholas Winograd及其同事们开发的一种新型成像系统，鉴定出这些直径小于一微米的嘌呤体。论文共同作者、宾夕法尼亚州立大学化学系助理研究教授Hua Tian说，“这种技术利用气体簇离子束二次离子质谱（gas cluster ion beam secondary ion mass spectrometry, GCIB-SIMS）高灵敏地检测完整的生物分子，并允许在单个细胞中进行原位化学成像。这对于这项研究至关重要，这是因为我们正在处理单个癌细胞中浓度非常低的分子。”

35年来，Winograd致力于开发新的技术（包括高分辨率GCIB-SIMS）来提供亚细胞化学信息。他说，“如今，在我职业生涯的尽头，我终于看到这种成像方法揭示了嘌呤体的存在，也许接下来，观察到一种癌症药物实际上使其成为一种它可以最有效发挥作用的嘌呤体。”

重要的是，这些研究人员发现DNPB途径以管道方式发生，并且嘌呤体与线粒体并置有助于摄取线粒体产生的底物，以便在这种途径中利用。当酶彼此靠近时会发生通道作用，从而使得产生的分子沿着酶促途径快速转移和加工，从而限制了与大量细胞质的平衡。

Benkovic说，“我们的实验使得我们发现DNPB途径的效率通过通道作用得到提高，而线粒体附近的嘌呤体可接近性是这种途径的必然结果。这些发现为研究新型癌症治疗方法打开了大门；比如，设计一种可以破坏嘌呤体与线粒体并置的分子。”（100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

1.Vidhi Pareek et al. . Science, 17 Apr 2020, doi:10.1126/science.aaz6465.

2.Theodore Alexandrov. . Science, 17 Apr 2020, doi:10.1126/science.abb3094.

3.Study finds evidence for existence of elusive "metabolon"

https://phys.org/news/2020-04-evidence-elusive-metabolon.html