Cell：重大发现!发现首个调节脂肪酸合酶的蛋白

2020年4月21日讯/BIOON/---结核病仍然是死亡率最高的传染病。它是由分枝杆菌引起的，其中分枝杆菌主要攻击肺部，但也可以影响几乎所有其他器官。脂肪酸生物合成工厂是抵抗这种传染性的重要靶标。脂肪酸合酶（FAS）被认为是最复杂的细胞机器之一。

如今，在一项新的研究中，德国马克斯普朗克生物物理化学研究所的Holger Stark和Ashwin Chari及其同事们发现一种控制FAS功能的蛋白。这一发现开辟了一条新的治疗途径，尤其是针对结核病。在生物技术应用中，这种新的控制单元能够产生定制的FAS和只能利用原油提炼的特殊产品。这开启了“绿色生物技术”的前景。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Discovery of a Regulatory Subunit of the Yeast Fatty Acid Synthase”。

图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.02.034。 脂肪酸工厂对于活的有机体是必不可少的---就像它们产生的脂肪酸一样，它们也常被认为是增肥剂。脂肪酸可以存储能量，是生物膜的构成单元，也可以是细胞信使分子。在和高级生物中，FAS是由几种酶形成的高级结构。在中，分离出的FAS酶执行相同的任务。尽管FAS的结构在不同的有机体中差异很大，但是参与脂肪酸产生的酶在结构上非常相似。

对于来自酵母、真菌和传染性结核分枝杆菌的FAS酶尤其如此。因此，有关FAS的发现可以直接应用到脂肪酸工厂：如果分枝杆菌FAS被特异性地抑制，那么这种病原体的增殖就可以被阻止，而且这不会影响人细胞中的脂肪酸工厂，这是因为这两者在三维结构上差异很大。

在中，FAS具有桶形形状，由两个圆顶和总共六个反应室组成。就像人细胞中的FAS一样，它通过七个独立的反应步骤，使用不同的分子团合成脂肪酸，主要是棕榈酸（palmitic acid）。这些步骤中的每一个都由其自己的酶在脂肪酸工厂的不同部位进行催化。因此，脂肪酸必须在FAS中从一种酶运输到另一种酶。这项任务是通过分子穿梭---所谓的酰基蛋白（acyl carrier protein, ACP）---完成的。Chari说，“我们特别感兴趣的是这个分子穿梭是如何通过复杂的FAS反应室迷宫的。”

在脂肪酸工厂中穿梭

事实上，这些研究人员花了六年的时间解答这个问题。博士生Kashish Singh还记得向Chari提交第一个结果时遭遇的震惊时刻：“Ashwin立即观察到我们纯化的FAS包含一个额外的亚基。”他的同事Benjamin Graf补充说，“我们首先想到的是样品被污染了，整个研究工作都是徒劳的。”

脂肪酸合酶的第一个调节蛋白

但是Chari对他的这两名博士生的结果有不同的解释：如果它根本不是杂质，而是FAS以前未知的组成部分，该怎么办？经过两年的艰苦努力，很明显的是，它确实属于FAS。这些研究人员将它命名为γ亚基（gamma subunit）。Chari评论道，“到目前为止，通过采用更为严格的纯化方法，它很可能与FAS分离开来，这可能解释了在对FAS的数十年研究中γ亚基如何被忽略了。”

这两名博士生遇到的下一个挑战是解析出带有和不带有γ亚基的FAS的三维结构以阐明这种组分的功能。为此，Graf和Singh将X射线结构分析与低温电镜相结合。Stark解释说，“漫长的实验取得了回报。我们能够证明，γ亚基在脂肪酸产生的初始阶段提供帮助，它将脂肪酸工厂重置为起始位置。从这种状态开始，脂肪酸产生可以启动，而且γ亚基确定了FAS内的功能性隔室。通过这样做，它可以改变FAS结构，使得ACP穿梭分子的路径更短。”

对医学和生物技术的好处

这种对FAS活性控制的新认识是脂肪酸合酶研究的重要突破。Chari强调道，“我们的发现为在未来通过酶学手段修饰中的FAS或开发出抑制分枝杆菌中的脂肪酸生物合成工厂的新型活性化合物开辟了新的可能性。这可能使得FAS成为抵抗这种传染病的更好起点。”新的治疗方法变得越来越重要，这是因为耐药性结核病原体的数量越来越多。根据世界卫生组织（WHO）的数据，全世界每年约有900万人感染结核病，每年约有140万人死于这种疾病。

这些研究人员开发的改进方法也可能导致人们对人细胞中FAS的功能有了新的认识，这可能会用于抗击癌症，这是因为癌症的快速生长需要大量能量。为此，许多类型的具有比正常人细胞更多的脂肪酸生物合成工厂。减少脂肪酸产生也可以抑制癌细胞增殖。

这些研究人员看到了生物技术中的其他重要应用。脂肪酸是化妆品、肥皂和调味料的成分，但是它们也包含在活性药物成分和生物燃料中。对于他们来说，有机会更可持续地产生脂肪酸：“到目前为止，为实现这一目的所需的脂肪酸主要是用化学方法从原油中提炼出来的，或从含油植物中费力提取出来的。具有定制脂肪酸工厂的细胞可能生产出具有所需性能的脂肪酸。这些脂肪酸在未来可能能够替代化石燃料。”（100医药网 100yiyao.com）