2020年4月Cell期刊不得不看的亮点研究

Caspase是一种调节细胞程序性死亡（细胞如何自我毁灭）、炎症和其他生物功能的酶家族。人们之前认为Caspase-6是一种被称为细胞凋亡的非炎症性细胞死亡的刽子手。Caspase-6也与阿尔茨海默病和亨廷顿病等神经系统疾病有关。然而，人们对这种酶的全部功能并不十分了解。如今，在这项新的研究中，这些研究人员首次发现了caspase-6是如何调节ZBP1-NLRP3炎性体的。

论文通讯作者、圣犹大儿童研究医院免疫学系Thirumala-Devi Kanneganti博士说，“我们的研究促进了人们对caspase-6的基本理解，几十年来，caspase-6一直是这个领域的一个谜。Caspase-6在先天免疫、炎症和触发细胞广泛凋亡（PANoptosis）中具有重要的功能。”

4.

doi:10.1016/j.cell.2020.03.024

日前，一项刊登在国际杂志Cell上题为“Glia-to-Neuron Conversion by CRISPR-CasRx Alleviates Symptoms of Neurological Disease in Mice”的研究报告中，来自中科院上海生命科学研究院等机构的科学家们通过研究发现，利用CRISPR-CasRx技术将神经胶质细胞转换为神经元细胞，或能有效减缓小鼠机体神经性疾病的症状。

图片来源：he.wikipedia.org。 这项研究中，研究人员指出，利用体内病毒递送的RNA靶向CRISPR-CasRx技术来下调单一RNA结合蛋白—Ptbp1（多聚嘧啶序列结合蛋白1）或能导致Muller胶质细胞高效转化为视网膜神经节细胞（RGCs，retinal ganglion cells），从而就能减缓与RGC缺失相关的疾病症状。

本文研究的主要结果包括：1）敲除Ptbp1或能将Muller胶质细胞转化为成熟视网膜组织中的视网膜神经节细胞；2）转化后的视网膜神经节细胞的中央投射或会恢复机体的视觉反应；3）在帕金森小鼠模型中揭示了具有多巴胺能特征的神经元诱导特性；4）诱导的神经元或能减缓帕金森小鼠机体的运动功能障碍。

研究者表示，这种方法还能诱导大脑纹状体中产生具有多巴胺能特性的神经元，同时还会减缓帕金森疾病小鼠模型机体中的运动缺陷；因此，基于CRISPR-CasRx技术所介导的Ptbp1基因敲除所引发的胶质细胞向神经元细胞的转换或能在体内作为一种遗传性手段来帮助治疗因神经元功能缺失所引发的一系列神经性障碍。

5.

doi:10.1016/j.cell.2020.03.006

日前，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自中国科学院上海生化细胞所陈玲玲研究团队通过研究发现，lncRNAs同源序列的不同处理方式会引发其在人类和小鼠胚胎干细胞中不同的亚细胞定位，随后会导致其在不同物种中多能性调控方面的功能差异。相关研究结果表明，保守的lncRNAs或会通过非保守的RNA处理和定位过程实现功能性的进化。

通过对人类和小鼠胚胎干细胞中细胞质和细胞核分离RNAs的分析，研究者揭示了这些细胞中序列保守和位置保守lncRNAs的不同亚细胞定位模式，而且与小鼠相比，人类的胚胎干细胞中有更高比例的lncRNAs会被剪接并输出到细胞质中，这对于人类胚胎干细胞的多能性非常重要。

FOXD3 反义转录子(FAST，FOXD3 antisense transcript 1)是一种位置保守的lncRNAs，但在处理和定位方面其或许并不保守，在人类胚胎干细胞中，细胞质局部化的hFAST能与E3泛素连接酶β-TrCP上的WD40重复结构域结合，从而抑制β-连环蛋白被降解，进而就能激活维持人类胚胎干细胞多能性的WNT信号，而mFAST在小鼠的胚胎干细胞中具有核保留特性，其对于自我更新是必需的。

随后，研究人员进一步发现，关键的加工因子肽基脯氨酰异构酶E（PPIE）或许主要负责多种物种中lncRNAs的不同加工处理方式，PPIE会在小鼠的胚胎干细胞中高度表达，同时会抑制多种lncRNAs（包括mFAST在内）的加工和核输出；相反，人类和小鼠胚胎干细胞中低表达的PPIE会促进hFAST被高效剪接并输出到细胞质中，而且hFAST能促进干细胞的自我更新。

6.

doi:10.1016/j.cell.2020.03.023

日前，一项刊登在国际杂志Cell上题为“CRISPR-Based Therapeutic Genome Editing：Strategies and In Vivo Delivery by AAV Vectors”的综述文章中，来自马赛诸塞大学医学院等机构的科学家们描述了以CRISPR为基础的改善人类健康的策略，其重点是通过利用AAV载体将CRISPR疗法直接导入人体，此外，研究人员还讨论了目前广泛应用基于CRISPR疗法所要面临的挑战，并强调了持续的研究和技术革新对于推动基于CRISPR疗法在人类疾病研究中的重要性。