Science重大进展!发现前列腺自我再生机制!

2020年5月14日讯 /BIOON /——晚期前列腺癌的标准治疗方法是雄激素阻断疗法。雄激素是促进前列腺细胞生长的激素；用药物或手术移除它们会导致前列腺萎缩90%。然而，残留的细胞最终可以再生肿瘤，当它们再生时，通常会对进一步的激素治疗产生抵抗。它也更有可能扩散到其他器官(转移)。

纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员进行的一项新研究为我们提供了前列腺是如何快速再生的线索。而且这与科学家们最初的预期的结果不同。

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"大多数人，包括我在内，都希望能找到负责腺体再生的罕见的群，"MSK人类和发病机制项目主席Charles Sawyers说道，他也是近日发表在《科学》(Science)杂志上的这项研究的通讯作者。"但事实并非如此。"

相反，他说，几乎所有在激素剥夺治疗后仍然存在的细胞都有助于前列腺的再生。这些细胞大部分是腔细胞，它们形成中空器官的内部。这些发现对医生如何看待前列腺癌治疗有一定的启示作用。

前列腺的细胞图谱

研究人员是在一项名为单细胞RNA测序(scRNA seq)的强大技术的帮助下发现这一现象的。这种分析方法使科学家能够同时识别组织中许多单个细胞中的哪些基因被激活。该团队与Dana Pe"er以及Aviv Regev实验室的科学家合作，对小鼠前列腺内近1.4万个细胞进行了scRNA seq检测。通过这些数据，他们能够完整地绘制出正常小鼠前列腺的细胞类型。

有了这些信息，他们就可以确定在接受去雄激素治疗后，哪些细胞类型仍然存在于前列腺中，哪些细胞在雄激素恢复后分裂再生。

从这些分析来看，很明显，几乎所有的前列腺管腔细胞都在分裂，而不仅仅是一个亚群--如果一个群主要负责腺体的再生，那么这是可以预料到的。

更重要的是，腔细胞(其典型功能是分泌液体)具有明显的获得性能力，而这在激素完好的动物中是不存在的。

"它们变得更像了，" Sawyers实验室的高级博士后、论文的第一作者Wouter Karthaus说。"没有雄激素影响他们的基因表达，他们可以自由地打开其他基因，获得再生特性。"

除了小鼠实验外，研究人员还对前列腺癌患者的前列腺组织进行了scRNA seq检测。他们发现了一种类似的具有特征的管腔前列腺细胞。这意味着，老鼠身上的结果可能也适用于人类。

谱系可塑性

这项研究的结果与干细胞再生和修复组织的经典模型相矛盾。按照这种思路，干细胞是一种罕见的特殊类型的细胞，它可以产生多种类型的细胞，同时又保持着增殖能力。但是最近的研究--包括现在的这项研究--质疑了这种模式在不同器官上的适用性。这项研究表明，至少在前列腺中，完全分化的细胞在适当的条件下可以变成。

Sawyers实验室之前的研究表明，一些前列腺癌细胞具有改变自身特性的能力。这被称为谱系可塑性。例如，它们可以重新编程，变成一种不需要雄激素就能存活的前列腺细胞。谱系可塑性是前列腺癌细胞对阻断激素治疗产生耐药性的重要途径。

最新的发现对治疗意味着什么还不是完全清楚，但可能有重大的影响。

"雄激素剥夺疗法可能是一把双刃剑，" Sawyers博士说。"许多细胞会死亡，但那些存活下来的细胞会获得这种类似的特性。在治疗过程中，我们可能会促使前列腺癌处于一种更像祖先的状态。"

研究小组的下一步工作将是识别控制这一开关的分子和细胞线索，以期找到关闭这一开关的方法。（100医药网100yiyao.com）

参考资料：

Wouter R. Karthaus et al， Science (2020). DOI： 10.1126/science.aay0267