诺奖靶点新药!默沙东HIF

2020年05月17日讯 /100医药网BIOON/ --默沙东（Merck Co）近日首次公布缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂MK-6482的II期试验（NCT03401788）结果。MK-6482是该公司肿瘤学管线中的一种新颖的候选药物，用于治疗希佩尔·林道综合征（Von Hippel-Lindau disease，VHL综合征，VHL病）相关的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）。临床数据显示，MK-6482表现出持久的缓解，确认的客观缓解率（ORR）为27.9%（17/61；95%CI:17.1-40.8）、中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（范围：9.1-39.0周）。

默沙东研究实验室临床研究副总裁Scot Ebbinghaus博士表示：诺贝尔奖获得者的研究发现了HIF-2α及其在癌症中的作用。MK-6482是基于这一科学而开发的，通过这些数据，我们看到了在这些需要新选择的患者中靶向HIF-2α的潜力。这些发现验证了默沙东建立公司肿瘤管线的长期战略，包括通过收购和加速开发MK-6482等新型候选治疗药物。”

德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症医学部泌尿生殖内科肿瘤学教授Eric Jonasch博士表示：“Von Hippel-Lindau综合征是一种罕见的影响多器官的遗传性疾病，会使患者面临多种癌症的风险，包括肾细胞癌。癌症仍然是Von Hippel-Lindau综合征患者的主要死亡原因之一，对新的治疗方案存在着迫切需求。这项研究的结果提供了MK-6482潜在益处的证据，并支持进一步研究这种HIF-2α抑制剂如何对这些患者发挥有意义的作用，因为目前还没有批准的系统性治疗方案。”

此次公布的是一项开放标签、单臂II期试验，正在评估MK-6482治疗VHL相关ccRCC。该研究入组的是携带致病性生殖系VHL变异、具有可测量的局部或非转移性ccRCC、先前未接受过系统抗癌疗法、东部肿瘤合作组（ECOG）表现状态（PS）为0或1的成年患者。研究中，患者每天口服一次120mg剂量MK-6482，直至病情恶化、毒性不可接受、研究者或患者决定退出。主要终点是由独立放射学审查根据RECIST v1.1评估的VHL相关ccRCC肿瘤的总缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、发生缓解的时间、无进展生存期（PFS）以及安全性和耐受性。

截至数据截止日（2019年12月6日），共61例患者入组研究。中位疗程为36.1周（范围：0-73周），95.1%的患者仍在接受治疗。结果显示，确认的ORR为27.9%（n=17；95%CI:17.1-40.8），所有缓解均为部分缓解（PR），43%的患者病情稳定。产生缓解的中位时间为23.7周（范围：11.6-61.0），中位DOR尚未达到（范围：9.1-39.0周）。此外，86.9%（n=53）的患者靶病变面积缩小。

安全性方面，与治疗相关的不良事件（TRAE）发生率为96.7%，其中9.8%为3级。没有4级或5级TRAE。最常见的全因不良事件（≥20%）为贫血（86.9%）、疲劳（57.4%）、头痛（36.1%）、头晕（31.1%）和恶心（24.6%）。3级全因不良事件包括疲劳（4.9%）、贫血（3.3%）、呼吸困难（1.6%）和体重增加（1.6%）。

MK-6482（图片来源：medchemexpress.com）

Von Hippel-Lindau综合征（VHL综合征）是一种罕见的遗传病，每36000人中就有一人患上这种病（全世界20万例，仅美国就有1万例）。VHL综合征患者有患良性血管肿瘤以及包括RCC在内的多种癌症的风险。高达60%的VHL综合征患者发生RCC，这是VHL综合征患者死亡的主要原因。

肾细胞癌（RCC）是目前最常见的肾癌类型，10例肾癌中约有9例为RCC，10例RCC中约有7例为透明细胞癌（ccRCC）。据估计，2018年全球约有40.3万例肾癌确诊，约17.5万人死于该病。据估计，仅在美国，到2020年就将有近7.4万例新的肾癌确诊病例、近1.5万人死于该病。

VHL基因是一种重要的肿瘤抑制基因，其突变最早是在VHL综合征患者中发现的。VHL蛋白是一种肿瘤抑制蛋白，其失活可异常激活肿瘤患者体内的缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）蛋白。这种VHL抑癌蛋白的失活在90%以上的ccRCC肿瘤中被观察到，导致缺氧诱导因子（HIF）蛋白在癌细胞内积聚并激活，错误地发出缺氧的信号，这会激活血管形成，刺激肿瘤生长。

MK-6482（前身为PT2977）是一种研究性、新型、强效、选择性口服HIF-2α抑制剂，靶向抑制HIF-2α，阻断细胞生长、增殖以及阻止异常血管形成。MK-6482由Petolon Therapeutics公司研制，默沙东在2019年5月以10.5亿美元首付款、11.5亿美元里程碑款项将Petolon Therapeutics收购。

目前，MK-6482正在多个临床研究中进行评估。除了治疗VHL相关ccRCC的II期试验（NCT03401788）之外，MK-6482临床开发计划还包括治疗晚期RCC的III期试验（MK-6482-005；NCT04195750）、联合卡博替尼（cabozantinib，一种VEGFR靶向药物）治疗晚期ccRCC的II期试验（NCT036334540）、治疗晚期实体瘤包括晚期肾癌的I/II期剂量递增和剂量扩展试验（NCT02974738）。（100医药网100yiyao.com）