研究揭示自闭症相关蛋白ADNP在神经诱导和分化中的关键作用

神经发育障碍性疾病（如自闭症）的发病率在世界范围内呈现不断攀升的趋势。中国自闭症患者中，青少年患者的比例高达20%，并以每年20万患者的速度增加。根据个体背景的不同，患者表现出不同程度的神经系统功能异常，如智力、语言、行为、发育延迟以及颜面部发育缺陷等。但是，由于目前缺乏对相关疾病病因的深入认知，临床上尚无有效的治疗手段。功能依赖性神经保护蛋白（ADNP）是一种广泛表达在大脑的转录因子。ADNP突变会引发一种非常罕见的神经发育障碍疾病——Helsmoortel-VanDerAa综合症。同时，ADNP也是突变频率最高的自闭症易感基因之一。然而，ADNP突变的致病机制尚不清楚。近日，中国科学院水生生物研究所研究员孙玉华团队利用小鼠胚胎和斑马鱼作为体外和在体模型，首次揭示了ADNP在神经诱导和分化中的关键作用。研究团队发现，在小鼠胚胎朝神经诱导分化过程中，ADNP缺失显着抑制神经前体细胞的诱导和分化（图1）。通过学互作分析，发现ADNP与WNT信号关键因子β-catenin互作。进一步研究发现，在胚胎朝神经前体细胞分化的过程中，两者主要在细胞质中共定位，提示ADNP可能在细胞质中调控β-catenin的稳定性。蛋白质竞争性实验发现，ADNP通过与AXIN1-APC竞争性结合β-catenin的犰狳序列，抑制蛋白降解复合物的形成，减少β-catenin的蛋白泛素化，从而促进其蛋白的稳定性（图2）。重要的是，WNT信号小分子激动剂CHIR能够挽救ADNP缺失导致的神经诱导缺陷表型。同时，通过构建adnp基因敲除的斑马鱼模型，研究团队进一步阐明，ADNP可能不是WNT信号通路的核心组分，而是时空或组织特异性地在神经组织中参与调控WNT信号通路（图3）。(100yiyao.com）