重磅!默沙东Keytruda获美国FDA批准第二个“不限癌种”适应症：高肿瘤突变负担(TMB

2020年06月18日讯 /BIOON/ --默沙东（Merck Co）近日宣布，美国食品和药物管理局（）已批准Keytruda（可瑞达，通用名:pembrolizumab，帕博利珠单抗），作为单药疗法，用于治疗先前治疗后病情进展、无令人满意的替代治疗选择、不可切除性或转移性高肿瘤突变负担（TMB-H：≥10个突变/兆碱基[mut/Mb]）的实体瘤儿童和成人患者。根据肿瘤缓解率和缓解持续时间，该适应症在加速审批程序下获得批准。对该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。Keytruda治疗儿童TMB-H中枢神经系统的安全性和有效性尚未得到证实。

此外，还批准罗氏旗下癌症诊疗公司Foundation Medicine的产品FoundationOne CDx（F1CDx）作为伴随产品，用于鉴别可能受益于Keytruda单药治疗的TMB-H（≥10个突变/megabase）实体瘤患者。

值得一提的是，Keytruda是第一个被批准用于TMB-H实体瘤患者的检查点抑制剂。此次批准也标志着Keytruda第二个“不限癌种”适应症，即基于一种生物标志物、而与体内肿瘤起源部位无关。此前，2017年5月，Keytruda获美国批准，成为第一个基于微卫星不稳定性高（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的抗癌药物，用于治疗MSI-H或dMMR实体瘤患者，无论类型如何。

此次加速批准基于对KEYNOTE-158（NCT02628067）研究10个队列（A-J）中先前接受过治疗的不可切除性或转移性TMB-H实体瘤患者开展的一项前瞻性计划回顾分析的数据。该试验是一项多中心、非随机、开放标签研究，评估了Keytruda（200mg，每3周一次）的疗效和安全性。该试验排除了先前接受抗PD-1疗法或其他免疫调节性单克隆抗体、性疾病、需要免疫抑制治疗的患者。

试验中，用F1CDx分析和预先指定≥10和≥13mut/Mb临界值评估TMB状态，检测对临床结局封盲。前12个月每9周评估一次反应，之后每12周评估一次。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1），采用盲法独立中心审查（BICR）对接受至少一剂Keytruda的患者进行客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）进行评估，对最多10个靶病变、每个器官最多5个靶病变进行评价。

该研究中，1050例患者被纳入疗效分析人群。根据协议规定的测试要求，对790例有足够组织进行测试的患者进行TMB分析。790例患者中，102例（13%）肿瘤被鉴定为TMB-H，定义为TMB≥10 mut/Mb。这102例患者的研究人群特征为：中位年龄61岁（27-80岁），34%年龄≥65岁，34%男性，81%白人，41%东方合作组（ECOG）表现状态（PS）为0，58%ECOG PS为1。56%的患者先前接受过至少2种治疗方法。

在102例TMB-H患者中，Keytruda的ORR为29%（95%CI:21-39），完全缓解率（CR）为4%，部分缓解率（PR）为25%。中位随访时间11.1个月后，中位DOR仍未达到（范围：2.2+至34.8+个月）。在30例有缓解的患者中，57%的患者持续缓解≥12个月，50%的患者持续缓解≥24个月。

在对TMB≥13 mut/Mb（n=70）患者的预先指定分析中，Keytruda显示ORR为37%（95%CI:26-50），完全缓解率(CR)为3%，部分缓解率(PR)为34%。中位随访时间11.1个月后，中位DOR仍未达到（范围:2.2+至34.8+个月）。在26例有缓解的患者中，58%的患者持续缓解≥12个月，50%的患者持续缓解≥24个月。对32例TMB≥10 mut/Mb和 13 mut/Mb的癌症患者进行探索性分析，ORR为13%（95%CI:4-29），包括2例完全缓解和2例部分缓解。

Keytruda治疗的中位持续时间为4.9个月（范围：0.03至35.2个月）。Keytruda最常见的（在≥20%的患者中报告）是疲劳、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、瘙痒、腹泻、恶心、皮疹、发热、咳嗽、呼吸困难、便秘、疼痛和腹痛。

默沙东研究实验室临床研究副总裁Scot Ebbinghaus博士表示：“这是第二次，Keytruda单药被批准基于一种、而不是起源于体内的位置。TMB-H，定义为每兆碱基10个或更多突变，可以帮助确定最有可能受益于Keytruda的患者。我们很高兴，我们为推进生物标记物研究所作的合作努力，使我们有能力提供一种新的治疗方案，解决这些癌症患者中无法满足的高医疗需求。”

耶鲁大学医学院教授Roy S.Herbst博士表示：“作为医生，我们总是在为患者寻找新的选择，特别是在二线或更多线的治疗环境中。我很高兴看到创新的生物标记物与免疫疗法的使用结合起来，现在我们有了一种新的选择，用于治疗跨癌症类型的TMB-H患者，包括罕见的癌症。”