罕见病新药!赛诺菲庞贝病二代酶替代疗法avalglucosidase alfa头对头III期临床获得成功!

2020年06月18日讯 /BIOON/ --赛诺菲（Sanofi）近日公布在研酶替代疗法（ERT）avalglucosidase alfa （neoGAA）头对头III期COMET研究的阳性结果。数据显示，该药在晚发型庞贝病（LOPD）的关键表现（呼吸障碍和活动能力下降）方面显示出有临床意义的改善。研究还达到了主要终点：在LOPD患者中，与标准护理药物Lumizyme（alglucosidase alfa，阿葡糖苷酶α）相比，avalglucosidase alfa在改善呼吸功能方面表现出非劣效性。这些数据将构成预计今年下半年提交全球监管申请的基础。此前，美国已授予了avalglucosidase alfa治疗庞贝病的突破性药物资格（BTD）和快速通道资格（FTD）。

COMET是一项随机、双盲、头对头III期研究，在20个国家56个中心入组了100例先前未接受过治疗的LOPD儿童和成人患者。研究中，这些患者被随机分为两组，接受每2周一次静脉滴注20 mg/kg的avalglucosidase alfa、或20 mg/kg阿葡糖苷酶α（标准护理），持续49周。49周后，接受标准护理治疗的患者转为使用20 mg/kg的avalglucosidase alfa进行开放标签治疗。研究的主要终点是：直立姿势下预测的用力肺活量（FVC）百分比来评估呼吸肌功能的变化。

数据显示，与标准护理药物（95%CI，-0.13/4.99）相比，接受avalglucosidase alfa治疗的患者预测的FVC百分比提高了2.4个百分点，呼吸功能的数值改善超过了研究设计的非劣效性指标（p=0.0074）。

主要终点也测量了优越性，显示avalglucosidase alfa的优势无统计学意义（p=0.0626）。因此，根据研究方案的层次体系，没有对所有次要终点进行正式的统计学检验。

该研究中的一个关键次要终点是用6分钟步行试验（6MWT）测量移动性。接受avalglucosidase alfa治疗的患者，比接受标准护理药物治疗的患者步行距离多出30米（95%CI:1.33-58.69）。其他次要终点评估了呼吸肌肉力量、运动功能和生活质量。

此外，预先指定的初步分析，评估了在研究开放标签扩展期内，在第49周时从标准护理药物转为avalglucosidase alfa治疗的患者中，预测的FVC百分比和6MWT。由于顺序入组，在初步分析时间点：97周时，49例转换患者中有20例患者有预测FVC百分比数据，21例患者有6MWT数据。在这些转换患者中，avalglucosidase alfa显示FVC（95%CI:-1.95/2.25）改善0.15点、6MWT（95%CI:-3.87/50.51）提高23.32米。

avalglucosidase alfa的安全性与标准护理药物相当。在49周双盲期内，avalglucosidase alfa组有44例患者、标准护理组有45例患者出现不良事件（AE）。avalglucosidase alfa组严重不良事件6例，标准治疗组7例。avalidase alfa组出现严重不良事件（SAE）的患者（8例，包括1例潜在治疗相关的SAE）比标准照护组（12例，包括3例潜在治疗相关的SAE）要少。

在标准护理组，4例患者出现导致研究停药的不良事件，1例患者死于急性的不良事件（与治疗无关）。在avalglucosidase alfa组，没有患者停药或死亡。avalglucosidase alfa组（25.5%）出现至少一种方案定义的输液相关反应的患者比例低于标准护理组（32.7%）。免疫原性数据目前正在分析中，将在未来召开的医学上公布。

英国纽卡斯尔大学约翰·沃尔顿肌营养不良症研究中心神经肌肉疾病、转化医学和学教授Jordi Diaz-Manera博士表示：“庞贝病会逐渐恶化肌肉，使人虚弱。重要的是，潜在的新治疗方案能让患者在呼吸和运动功能的多种测量中得到临床意义上的改善。III期COMET研究的结果非常令人鼓舞，并且增加了越来越多的临床证据，证明了avalglucosidase alfa在解决本病特征性症状方面提供新的治疗选择的潜力。”

赛诺菲全球研发主管、医学博士John Reed表示：“我们很高兴avalglucosidase alfa在呼吸功能和活动性方面都显示出有临床意义的改善，这是由公认的庞贝病标准预后指标所衡量的。这些结果强调了我们的雄心壮志，将avalglucosidase alfa作为庞贝病护理治疗的新标准。”

庞贝病通路（图片来源：foodnhealth.org）

庞贝病（Pompe disease）是由于缺陷或溶酶体酶酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）功能紊乱引起的，导致肌肉（包括近端肌肉和膈肌）糖原积聚，最终导致进行性和不可逆的肌肉损伤。这种罕见病影响到全世界大约50000人，从婴儿到成年晚期，它可以在任何年龄表现出来。庞贝病通常分为晚发型庞贝病（LOPD）或婴儿期庞贝病（IOPD）。LOPD患者通常在出生后的第一年到成年晚期出现。LOPD的特征性症状是呼吸功能受损和骨骼肌无力，常导致运动能力受损。患者通常需要轮椅来帮助移动，也可能需要机械通气来帮助呼吸。呼吸衰竭是庞贝病患者最常见的死亡原因。庞贝病被归类为IOPD时，症状在一岁前开始出现。除了骨骼肌无力外，心脏功能也普遍受到影响。