科学家开发出新型实验性多肽分子 或能有效靶向作用SARS

2020年6月28日 讯 /BIOON/ --近日，来自MIT等机构的科学家们通过研究利用蛋白质互作的计算机模型设计出了一种新型肽类，其能结合冠状病毒蛋白并将其通过细胞途径分解，这种类型的肽类或能作为一种潜在的疗法来抑制SARS-CoV-2病毒在感染的细胞内复制。研究人员的想法是利用一种计算机技术来对肽类进行工程化修饰使其能治疗COVID-19，一旦这种肽类进入细胞，其就能够简单地标记并降解病毒。

如今研究人员已经在人类细胞中测试了这种新型肽类，他们现在正在计划进行细胞和动物研究来评估这种肽类的功效，6月1号，研究人员在预印版平台bioRxiv上刊文报告了其初步研究发现。

图片来源：National Institute of Allergy and Infectious Diseases/NIH

肽类建模

科学家们正在寻找多种不同的策略来开发治疗COVID-19的新型疗法，其中一个感兴趣的领域就是开发特殊的抗体来结合失活的病毒蛋白，比如刺突蛋白，冠状病毒能利用刺突蛋白来进入人类细胞；其中一种相关性的方法就是利用称之为肽类的小型蛋白片段来代替抗体；MIT的研究人员正在着手对多肽进行工程化修饰使其能够与细胞内部的刺突蛋白强烈结合，同时还能利用这些多肽刺激细胞破碎病毒蛋白，研究人员的想法是让多肽招募名为E3泛素连接酶的天然存在的蛋白质，当细胞不再需要这些蛋白时，其就能被标记进行破坏。

为了开发出能结合刺突蛋白的多肽，研究人员利用蛋白质互作计算机模型进行研究，该模型此前能优化两种蛋白质之间的结合强度，研究者Chatterjee等人最近使用相类似的计算机方法来设计用于基因编辑的改进版的酶类，这种新型的CRISPR-Cas9酶类能够靶向作用超过70%的DNA序列，而最常见的CRISPR-Cas9仅能达到大约10%左右。在这种情况下，研究人员利用人类ACE2蛋白作为出发点进行研究，ACE2蛋白存在于特定人类细胞的表面，其能与冠状病毒刺突蛋白进行结合。

研究者利用所开发的模型将ACE2蛋白破碎成了多种小型片段，随后通过计算来预测这些片段能与刺突蛋白发生相互作用，他们指导这些模型来优化三个特征，首先，对多肽进行工程化修饰使其拥有与刺突蛋白有较强的亲和力，其次，这些多肽还能与其它冠状病毒的刺突蛋白相结合，这或许就能有效抵御过去或未来的其它冠状病毒毒株，第三，研究人员表示，这些多肽并不会与人类蛋白质—整联蛋白强烈结合，正常情况下整联蛋白能与人体内的ACE2受体相结合。这个过程大约能够产生25个候选肽类，研究人员能将其与E3泛素连接酶进行融合，并在能表达刺突蛋白片段（受体结合结构域，RBD）的人类细胞中进行测试。

研究者最后锁定了一种名为23个氨基酸多肽的候选肽类，其能破碎细胞中大约20%的RBD蛋白，然而，这种肽类的作用并不如原先的ACE2蛋白，后者则能够分解大约30%的RBD蛋白；为了提高这种肽类的性能，研究人员使用这种模型来模拟，如果在23个位置上分别替换不同的氨基酸，其RBD的结合会受到怎样的影响，这一优化过程能够产生一种突变肽类，其能将降解率提高到50%以上。

标记被破坏

这种肽类的一个关键优势就是其拥有较小的尺寸，即使与E3泛素连接酶融合，整个链的长度也仅有200个氨基酸左右，研究者认为，编码这种肽类的RNA或DNA可以通过称之为腺相关病毒来进行运输；另一种可能性就是自行运输肽类，让其能与冠状病毒的刺突蛋白结合，并将病毒一同运输到宿主细胞内部，在这种情况下，当病毒一进入细胞就会被标记破坏。

目前研究人员计划在感染SARS-CoV-2病毒的人类细胞中检测这种新型多肽，如果这些测试成功的话，研究人员希望能在动物模型中进行这种多肽的检测，下一步他们还会继续深入研究来改进这种多肽使其能够更好地与刺突蛋白结合并发挥作用。（100医药网100yiyao.com）

参考资料：