Cell：新研究揭示为何细菌毒素是“令人着迷的死亡机器”

2020年7月7日讯/BIOON/---新型冠状病毒大流行每天都在提醒人们，病原体成功入侵人体细胞所带来的后果。一项关于细菌毒素的新研究表明这类接触不需要多久就会变成致命的。这项研究发现，两种几乎完全相同的毒素通过与不相关的人类受体结合，导致不同的疾病--腹泻和致命的中毒性休克综合征（toxic shock syndrome）。它还强调了病原体进化出不同的受体偏好来感染不同器官的机制。相关研究结果于2020年6月25日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Recognition of Semaphorin Proteins by P. sordellii Lethal Toxin Reveals Principles of Receptor Specificity in Clostridial Toxins”。

图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.06.005。 论文共同通讯作者、加拿大多伦大大学唐纳利细胞与生物分子研究中心分子学助理教授Mikko Taipale说，“我一直认为，毒素是一种令人着迷的死亡机器，它能找到进入宿主组织的新途径。”另外两名论文共同通讯作者是多伦多大学生物化学副教授Roman Melnyk和Jean-Philippe Julien。

许多人都熟悉艰难梭菌（Clostridium difficile），即一种可引起腹泻的肠道细菌。鲜为人知的是它的近亲：索氏梭菌（Paeniclostridium sordellii），该菌也生活在肠道和女性生殖道中。感染很少见，但却很致命，当毒素逸出到血液中时，就可能发生感染，并扩散到肺部和其他器官。

这两种物种被认为是人体微生物组的一部分，即人体的常驻，但目前还不清楚为何它们会伤害一些人而不会伤害其他人。

艰难梭菌释放的毒素通过Frizzled作用，其中Frizzled是一种细胞表面受体，在组织再生中发挥作用。虽然索氏梭菌会产生类似的毒素，但这种毒素不会与Frizzled结合。它的受体的性质仍然未知，这些作者决定找到它。

这些研究人员采取了一种不偏不倚的方法，系统地关闭了人类细胞中的每一个基因，并将它们暴露在索氏梭菌毒素中。存活下来的细胞缺乏编码称为semaphorin的细胞表面蛋白的基因，而且其他实验证实，这类semaphorin的两个成员Semaphorin6A和Semaphorin6B确实是这种索氏梭菌毒素的受体。这两种受体都如预期的那样存在于肺部，尽管它们在那里的作用仍不清楚。

了解这些受体为寻找治疗方法打开了大门。这些作者共同注射索氏梭菌毒素与纯化的semaphorin片段到小鼠体内，这种semaphorin片段在这种毒素到达真正的受体之前就结合并中和它，从而阻止小鼠感染。

但这一发现出乎意料之外，并导致了更多的惊喜。和Frizzled一样，semaphorin在体内发挥着重要的角色，最显著的是在发育中的神经系统内部，在那里，它们帮助引导投射的神经纤维。一种毒素通过通常在神经末梢上发现的蛋白受体来损害肺部，这已经足够令人惊讶了。但更令人惊讶的是，这种毒素结合的受体在结构上与Frizzled没有相似之处。

Taipale说，“在这项研究中，我们有两种彼此如此相似的毒素，但是它们使用的受体完全不同。我们没有想到会取得这样的发现。”

造成这种情况的原因在于艰难梭菌和索氏梭菌的毒素的一个微小部分有很大的不同。正如低温电镜图揭示的那样，在毒素的中间，形成了一个表面，这两种细菌毒素通过这个表面接触它们的受体。

在这两种毒素中，每一种毒素蛋白都由大约2500个氨基酸组成，而且这些作者能够准确地找出那些直接与受体接触的氨基酸。在这两种毒素之间仅仅交换其中的15个氨基酸，就足以切换它们的受体偏好。换句话说，他们构建出一种靶向Frizzled的索氏梭菌毒素，反之亦然。

Julien说，“当我们看到这两种毒素共享一个表面，每种毒素经进化后与不同的细胞发生独特的相互作用时，我们很震惊。”

看起来，毒素的其他部分在强大的进化压力下保持不变，而受体结合表面却没有这种限制。这可以让毒素进化出变体，从而可以结合新的受体以便入侵其他组织和宿主。

然而，受体切换（receptor switching）并非独有。SARS-CoV-2和引起普通感冒的冠状病毒毒株使用刺突蛋白的相同部分来结合不同的受体，这可能解释了疾病严重程度的差异。

Taipale说，“这是一个很好的例子，说明病毒和--来自完全不同的生命领域--如何找到类似的分子策略来改变它们在人类细胞中的受体靶标。而且这还提醒我们，在微生物世界中，我们可以发现很多很有趣的生物学现象。”（100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

1.Hunsang Lee et al. . Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.06.005.

2.Why bacterial toxins are "fascinating machines of death"

https://phys.org/news/2020-06-bacterial-toxins-fascinating-machines-death.html