Nat Struct Mol Biol：揭示DNA聚合酶ζ如何保护细胞免于DNA损伤 或有望帮助开发抵御耐药性癌症的新型疗法

2020年8月19日 讯 /BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志Nature Structural Molecular Biology上的研究报告中，来自西奈山医院等机构的科学家们通过研究首次揭开了保护细胞免于持续性DNA损伤的复杂酶类的3-D结构和其工作机制，相关研究或为开发治疗对化疗耐受癌症的新型疗法提供新的思路，文章中，研究人员描述了他们如何利用先进的冷冻电镜技术深入揭示了DNA聚合酶ζ (Pol ζ)的详细结构信息，DNA聚合酶ζ的结构和机制对于科学家们而言多年以来一直是一个谜。

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研究者Aneel Aggarwal教授说道，在近原子分辨率下解析完整Pol ζ酶类的结构或许就能帮助研究人员解决长期以来存在的问题，即这种特殊的聚合酶如何通过日常的DNA损伤事件来进行复制，同时也能为研究者提供模板来设计传统化疗难以治愈的癌症的新型药物。DNA聚合酶ζ是一种非常重要的酶类，其能帮助细胞对抗每天发生的超过10万起的DNA损伤事件，这些损伤事件通常来自正常的代谢活动和一些环境侵害，比如紫外线、电离辐射和工业致癌物等。

文章中，研究者揭示了这种酶类如何通过一种由四种不同蛋白构成的精细化复杂结构来保护细胞免于自然和人为环境和细胞压力，这四种蛋白质能以一种五聚体或菊花样的结构连接在一起；这种结构或许就能帮助研究人员深入开发抑制DNA聚合酶功能的药物，从而就能治疗非小细胞肺癌、前列腺癌和卵巢癌等容易对化疗产生耐药的癌症类型。癌症对诸如顺铂等化疗产生耐药性的原因实际上依赖于癌细胞的DNA损伤效应，因此，阻断或抑制DNA聚合酶ζ的功能或许就会使得癌细胞对化疗的治疗效应再次变得敏感。

研究者Aggarwal解释道，开发有效的抑制剂常常因为此前研究人员无法清楚解析DNA聚合酶ζ的结构信息而受到阻碍，本文研究中我们观察到了一张清晰的图片，同时相关研究结果或许也有望帮助研究人员开发更为有效的治疗手段，对于成千上万名对化疗产生耐受的癌症患者而言，本文研究也有望帮助开发有效克服癌症患者耐药性的新型疗法。

最后研究者表示，多年来研究人员一直未能获得长足的进展，主要是因为他们无法获得DNA聚合酶ζ的详细结构信息，这项研究中，研究人员使用冷冻电镜技术就解决了这一问题，此外，研究者还对溶液中快速冷冻的分子进行了成像，通过对复杂分子进行高分辨率成像，或许未来有望彻底改变整个结构生物学领域的相关研究进展。（100医药网100yiyao.com）

原始出处：

Malik, R., Kopylov, M., Gomez-Llorente, Y. et al. . Nat Struct Mol Biol (2020). doi：10.1038/s41594-020-0476-7