m6A润饰调控体细胞重编程机理研讨获停顿

9月8日，中国迷信院广州生物医药与安康研讨院陈捷凯课题组在Cell Reprots杂志在线揭橥了题为YTHDF2/3 are required for somatic reprogramming through different RNA deadenylation pathways的文章。该研讨提醒了在体细胞重编程进程中，辨认RNA m6A甲基化润饰的reader卵白YTHDF2和YTHDF3经过分歧的RNA降解门路协同调控体细胞中相干基因的降解，增进间质上皮转换（MET），从而利于重编程的顺遂停止。m6A（N6-甲基腺嘌呤）是真核生物mRNA转录后润饰中最罕见、最丰厚的化学润饰之一，该润饰由甲基转移酶复合体（METTL3、METTL14和WTAP等）、去甲基化酶（FTO和ALKBH5）和联合卵白（YTHDF1/2/3、YTHDC1/2等）配合调控，介入到命运决议、胚胎发育等主要心理进程。晚期的研讨标明，m6A在多能性的保持与分化、体细胞重编程中具有主要的感化，但在分歧前提下的研讨结论有所差异。这些差异能够是因为细胞命运变更进程中触及的身分较多，同时m6A具有多个功效通路且感化于RNA波动性这种全局层面所招致的。而针对m6A甲基化酶METTL3停止研讨会影响到全转录组上的m6A程度，对分歧m6A介导的通路都发生搅扰。是以，为了更明晰地研讨m6A在体细胞重编程中的感化，该研讨次要存眷功效绝对单一的m6A联合卵白YTHDF卵白家族。研讨成果标明，在体细胞重编程进程中敲降Ythdf2或Ythdf3都邑克制重编程，而且这种克制感化是m6A依附性的，而敲降Ythdf1则对重编程的效力根本上没有影响。进一步研讨发明，YTHDF2经过招募CCR4-NOT脱腺苷化复合体调控体细胞重编程；而YTHDF3与PAN3具有互相感化，招募PAN2-PAN3复合体对mRNA停止脱腺苷化。在重编程进程中，YTHDF2-CCR4-NOT和YTHDF3-PAN2-PAN3这两条分歧的mRNA降解门路协同增进体细胞相干基因mRNA的疾速肃清，有利于基因表达收集类型从体细胞向多能性改变。当个中任一门路受损，都邑招致体细胞相干基因表达工夫延伸，从而伤害重编程。该研讨还经过对敲降Ythdf2/3后mRNA半衰期延伸的基因停止挑选，发明Hippo旌旗灯号通路的效应因子TEAD2是个中一个主要的靶基因。TEAD2在重编程晚期会联合并保持上皮间质转换（EMT）相干基因表达，过表达Tead2也会克制重编程的效力。而敲降Ythdf2/3则会惹起TEAD2联合的EMT相干基因表达上调，而且会增进细胞的迁徙，阐明敲降Ythdf2/3后会增进细胞产生EMT进程，使细胞不克不及正常停止MET进程而招致重编程效力被克制。该研讨还经过敲降Tead2或EMT相干基因Tgfb1等，使敲降Ythdf2/3招致降低的重编程效力恢复正常。该研讨应用体细胞重编程为模子，研讨m6A联合卵白YTHDF卵白家族对细胞命运改变的影响，阐明了YTHDF1/2/3在重编程中具有纷歧样的感化，证明了YTHDF2和YTHDF3经过分歧的RNA降解门路配合调控体细胞重编程。这一研讨结果为懂得m6A在体细胞重编程等细胞命运决议进程中的功效供给了新视角。(100yiyao.com）