Science：提醒核小体克制cGAS激活的构造根底

2020年9月16日讯/BIOON/---在一切哺乳植物中，环状GMP-AMP合酶（cGAS）感知病原DNA的入侵，并安慰炎症旌旗灯号转导、自噬和凋亡。cGAS都是经过检测处于毛病地位的DNA来发扬感化的。在正常前提下，DNA被慎密地包装在细胞核中并遭到维护。DNA没有来由会在细胞四周自在挪动。当DNA片断的确最终逃离细胞核并进入细胞质中时，这平日标明存在着一些不祥之兆，比方来自细胞内的毁伤或来自侵入细胞内的病毒或的外来DNA。

cGAS卵白经过辨认这种处于毛病地位的DNA而发扬感化。在正常情况下，它在细胞中处于休眠形态。然则一旦cGAS检测到DNA存在于细胞核里面，它就忽然起感化。它发生另一种化学物资---一种被称作cGAMP的第二种信使，从而激发一种分子链反响，成果就是提示细胞中的DNA异常存在。在这种旌旗灯号级联反响停止时，细胞要么获得修复，要么因破坏到无法修复的境地，它就会自我毁坏。

然则细胞的安康和完好性取决于cGAS可以将有害的DNA和外来DNA或在细胞蒙受毁伤和应激时代释放出的本身DNA区离开来。

有人提出宿主DNA组装成核小体可限制cGAS的主动激活，然则它的根本机制尚不清晰。

在一项新的研讨中，来自日本东京年夜学、早稻田年夜学和美国洛克菲勒年夜学的研讨人员申报了这种克制的构造根底。相干研讨成果于2020年9月10日在线揭橥在Science期刊上，论文题目为“Structural basis for the inhibition of cGAS by nucleosomes”。

cGAS(白色)与核小体组卵白(蓝色)联合在一路时的高温电镜构造，图片来自Karl-Peter Hopfner。 这些研讨人员解析出人cGAS-核小体焦点颗粒（cGAS-NCP）复合物的高温电镜（cryo-EM）构造。在这种构造中，两个cGAS单体经过联合H2A-H2B的酸性口袋（acidic patch）和核小体DNA来桥接两个核小体焦点颗粒（NCP）。

在这种构型下，cGAS激活所须要的一切三个已知的cGAS DNA联合位点都被从新应用或无法进入，并且作为cGAS激活的另一个先决前提，cGAS二聚感化被克制。让将cGAS和H2A-H2B的酸性口袋衔接在一路的症结氨基酸残基产生渐变可加重核小体对cGAS激活的克制。

总之，这项新的研讨树立了一个构造框架，说明了为何cGAS在染色质的自我DNA上遭到克制。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

Tomoya Kujirai et al. . Science, 2020, doi:10.1126/science.abd0237.