Nature：具体绘制新冠病毒中和抗体的联合位点，有助开辟新的医治战略

2020年10月20日讯/BIOON/---新型冠状病毒SARS-CoV-2招致2019年冠状病毒病（COVID-19），现在正在全球暴虐。在一项新的研讨中，来自美国加州理工学院等研讨机构的研讨人员描绘了针对这种病毒的多种抗体的特点，并判定出那些最无效地中和这种病毒的抗体。抗体是人体为应对沾染而发生的卵白。最终，他们愿望像这项研讨中描绘的强效抗体可以作为医治或预防COVID-19的药物。相干研讨成果于2020年10月12日在线揭橥在Nature期刊上，论文题目为“SARS-CoV-2 neutralizing antibody structures inform therapeutic strategies”。论文通信作者为加州理工学院生物学与生物工程系的Pamela Bj rkman传授。论文第一作者为加州理工学院生物学与生物工程系博士后研讨员Christopher Barnes。

图示针对RBD(灰色外表)的分歧类别SARS-CoV-2中和抗体的联合区域，图片来自C. Barnes。 一团体可以发生数百或数千种分歧的抗体变体来对立包含病毒在内的任何病原体或外来物，这会招致团体和人群中的抗体具有普遍的多样性。有些抗体比其他抗体更能阻拦病毒入侵。想一想一个拳击手与敌手交手的浩瀚方法：打脸的一拳比打腿的一拳更有能够击倒敌手。当一种抗体无效地使抱病毒无法沾染细胞---可以说是把它击倒了--这种抗体就是所谓的“中和抗体”。

Barnes说，“幻想的医治办法将是分歧抗体的组合应用，这些抗体以分歧但依然无效的方法进击病毒。有了抗体的组合，病毒就不太能够退化出回避它们的办法。”

自COVID-19年夜风行开端以来，Barnes和Bj rkman不断在研讨从这种疾病中恢复的人体的抗体，以寻觅那些最具中和力的抗体。他们应用构造生物学技巧对SARS-CoV-2卵白和人体抗体之间的互相感化停止成像。

每个SARS-CoV-2病毒的外表具有年夜而尖的卵白构造，从横截面上看，它就像一个带光线的卡通太阳。三个受体联合构造域（RBD）位于每个所谓的刺突卵白（S卵白）的尖端。一个RBD可以从刺突卵白上的 “向下（down）”地位翻转到 “向上（up）”地位，从而裸露了一个称为受体联合基序（receptor-binding motif）的隐蔽位点。

SARS-CoV-2与人体细胞联合的靶点称为血管重要素转换酶2（ACE2）受体。平日情形下，这种细胞外表受体的功效是调理血压，但SARS-CoV-2却应用它作为进入肺部和其他器官细胞的手腕。这个受体联合基序就像一个抓钩，抓住ACE2受体。

一旦这种病毒附着在细胞上，它就能与细胞膜交融并侵入细胞，从而将被沾染的细胞酿成制作新病毒的工场。是以，一种可以阻断受体联合基序或应用分歧机制阻拦交融的抗体将十分无效地阻拦这种病毒进入细胞。

Barnes和他的团队旨在发明抗体若何与刺突卵白中的处于开放（向上）和封锁（向下）构象中的RBD互相感化。在此前揭橥在Cell期刊上的一篇论文（Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.06.025）中，他们与美国洛克菲勒年夜学的Michel Nussenzweig试验室协作，研讨了从COVID-19康复者身上搜集到的抗体（所谓的单克隆抗体）。应用Nussenzweig试验室发明的一系列单克隆抗体（下称单抗），Barnes团队应用了可以在单原子分辩率下对卵白停止成像的显微镜技巧，准确地发明了各类抗体与SARS-CoV-2刺突卵白联合的地位。

在这项新的研讨中，Barnes与Bj rkman试验室的研讨生和加州理工学院其他试验室的显微学家协作，疾速解析出8种新的构造，展现了针对SARS-CoV-2的中和抗体若何阻断刺突卵白上的RBD以阻拦这种病毒进入细胞。他们发明了多种辨认形式：一些抗体联合具有三个 “向上”RBD的刺突卵白，一些抗体与统一个刺突卵白上的 “向下”和“向下”RBD联合，一些抗体只与 “向下”RBD联合。

经过对这些构造的剖析，这些研讨人员提出了四类抗RBD抗体，基于它们是联合“向上”RBD、联合“向下”RBD，照样同时联合这种两种构象的RBD；它们的联合能否与ACE2的联合位点堆叠；以及其他尺度，比方它们的效率和源自特定抗体基因家族。从这些构造中，他们提出了分歧的病毒中和机制。

比方，他们发明了一种特殊风趣的抗体：它能同时与相邻的RBD联合，让三个RBD都坚持在“向下”构象，从而将刺突卵白锁定在一个无法裸露出“抓钩”的构象中。

Bj rkman说，“起首，我想说的是，看到我们试验室和其他加州理工学院试验室在研讨这些抗体方面的高度协作和协作，我是何等快乐。我们以为这些构造将增进选择最无效的单抗组合，用于医治COVID-19或预防高危人群的病毒沾染。”

她弥补道，“此外，懂得这些抗体的构造可以增进设计与RBD更慎密联合的抗体，从而进步它们的疗效，下降医治所需的剂量。最初，绘制这些抗体的联合地位可供给需要信息，以便基于构造设计惹起最无效的中和抗体发生的疫苗。”