Cell Genomics:李川昀/程强团队发现,让人类大脑更智慧的新基因,也让人类更易患癌 |
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来源:生物世界 2025-08-07 11:30
该研究表明,人类中的从头起源的新基因帮助人类拥有了更大的大脑和更强的认知能力,但这些新基因同时也能具有促肿瘤作用。从头起源基因(de novogene),是直接从非编码区域演化而来的新基因,其缺乏先前存在的 母基因 作为其蛋白质序列、结构和功能的模板。在人类中,这种从头起源的新基因,在塑造人类特有的性状以及疾病易感性方面可能具有潜在作用。然而,由于这些的内在特性(序列较短、表达受限且表达水平较低、频繁出现在重复基因组区域以及跨物种保守性有限等),使得基因注释变得负责,限制了我们对其进行系统性研究。
近日,中国科学院遗传与发育生物学研究所李川昀团队与北京大学程强团队合作,在 Cell 子刊Cell Genomics上发表了题为:Oncogenic roles of young human de novo genes and their potential as neoantigens in cancer immunotherapy的研究论文。
该研究揭示,在人类演化过程中新出现的、对大脑发育和认知功能至关重要的人类特有新基因,可能同时具有促癌作用,在此基础上,研究团队开发了 mRNA 癌症疫苗,有效激发了抗肿瘤反应并显著抑制了肿瘤生长。这项研究连接了演化基因组学与癌症医学,为癌症治疗提供了新思路。
在这项新研究中,研究团队通过对120种哺乳动物基因组、1900个人类转录组和翻译组数据以及1亿多条蛋白质谱数据进行系统性分析,从中确定了 37 个只在人类及其近亲猿类中存在的新出现的从头起源基因,并在更新的基因组背景下阐明了它们的演化轨迹。值得一提的是,该团队之前的研究显示,部分从头起源新基因能够促进神经祖细胞增殖,参与塑造人类更大的大脑和更强的认知能力。
研究团队进一步观察到,这些新基因在肿瘤中的表达普遍上调,并且表达范围在时间和空间上都有所扩大,染色体外环状 DNA(ecDNA)扩增可能在这一过程中发挥了作用。此外,研究团队通过 CRISPR-Cas9 或 siRNA 实验确立了这些从头起源基因与肿瘤发生之间的因果关系 其中57.1%的从头起源新基因的缺失会抑制增殖,这强调了这些基因的促肿瘤作用。
作为概念验证,研究团队重点验证了只在人类中存在的两个从头起源新基因 ELFN1-AS1和TYMSOS。这两个基因在人类早期发育期间特异性表达,但只在肿瘤中被重新激活,而在正常组织中沉默。
北京大学未来技术学院程强研究员团队针对这两个基因开发了mRNA 疫苗,通过递送ELFN1-AS1和TYMSOS的 mRNA,其表达的蛋白作为新抗原,从而激活抗反应。在人源化小鼠模型中,该 mRNA疫苗能够有效激发抗肿瘤免疫反应并显著抑制肿瘤生长,此外,这些新抗原还能诱导患者来源免疫细胞产生特异性应答,展现出良好的临床转化前景。
该研究的核心发现:
确定了 37 个具有明确演化轨迹的人类从头起源新基因;
这些基因在肿瘤中的时空表达范围有所扩大;
这些新基因中有 57.1% 的缺失会抑制肿瘤细胞增殖;
表达其中两个新基因的 mRNA 疫苗可引发特异性免疫反应。
总的来说,该研究表明,人类中的从头起源的新基因帮助人类拥有了更大的大脑和更强的认知能力,但这些新基因同时也能具有促肿瘤作用。该研究创新性地将这些基因作为癌症免疫治疗新靶点,开发了出治疗性mRNA 癌症疫苗,有效激发了抗肿瘤免疫反应并显著抑制了肿瘤生长。
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