SGLT

9月30日，恒瑞医药提交的1类新药脯氨酸恒格列净片上市请求取得CDE受理，这是首个在国际申报上市的国产SGLT-2克制剂。这是国产SGLT-2克制剂的一年夜步，然则，不得不说，在SGLT-2克制剂赛道，国际Follower们要加快了，再不加快就老了。SGLT-2克制剂的感化机理肾脏的次要功效一方面在于体内代谢废料的渗出，二是水、糖和盐等物资的重接收。在肾脏葡萄糖重接收的进程中，钠-葡萄糖共转运卵白（Sodium Glucose coTransporters， SGLTs）发扬着症结感化，葡萄糖经过SGLTs停止重接收。SGLTs可分为SGLT1和SGLT2，个中SGLT2担任90%葡萄糖的重接收，SGLT1担任残剩10%葡萄糖的重接收。正常情形下，葡萄糖的重接收会跟着血糖浓度产生变更。血糖浓度低时，肾小球发扬重接收感化。当血糖浓度降低至必定浓度时，肾小球重接收停滞，过量的葡萄糖从尿中排出。平日将血糖降低并激发糖尿的血糖浓度称为肾糖阈，安康人体的肾糖阈平日为10mmol/L。然则关于二型（T2DM）患者而言，SGLT2的表达才能呈现晋升，肾糖阈较安康人群降低约15%，进一步加强了葡萄糖的重接收感化，并将血糖保持在较高的程度。是以，在这种机制下，下降血糖的症结在于削减葡萄糖的重接收并排出过剩的葡萄糖。因为SGLT2在重接收中发扬主导感化，克制SGLT-2的重接收则成为了降糖的症结。在这一思绪下，迷信家发明了根皮苷。根皮苷由苹果树皮中提取，与SGLT的亲和力是葡萄糖的1000-3000倍。这意味着，当根皮苷存在时，SGLT-2便优先跟根皮苷联合，不发扬葡萄糖的重接收感化。换言之，根皮苷可以阻断SGLT-2在尿糖重接收中的通道感化，招致葡萄糖只能经过尿液排出体外。因为根皮苷的化学性质不合适用作口服降糖药，在之后的研讨中，迷信家又经过化学分解制备出了与根皮苷构造相似的、合适口服的衍生物，并同一定名为钠-葡萄糖协同转运卵白克制剂（SGLT-2克制剂）。从SGLT-2克制剂的感化机理不难发明，其降糖机制依附于血糖和尿糖的浓度差。是以，SGLT-2克制剂的长处在于，当血糖浓度较低时，其降糖后果分明削弱，年夜年夜下降了低血糖风险。然则其缺陷亦非常分明，一是因为经肾脏代谢，关于肾功效异常的患者，降糖功效分明削弱；二是跟着尿糖浓度的进步，患者生殖道沾染风险亦会上升。除了对T2DM的医治感化外，近年来，SGLT-2被发明可明显下降不良知血管事情（Major Adverse Cardiovascular Events， MACE）和心力弱竭（Heart Failure， HF）的产生率。EMPA-REG OUTHOME实验发明与对比组比拟，恩格列净下降38%的血汗管逝世亡风险，35%的心衰住院风险。CANVAS实验发明卡格列净下降14%的血汗管风险，33%的心衰住院风险，均显示出SGLT-2克制剂在下降血汗管逝世亡和心衰风险方面的优势。SGLT-2克制剂的市场格式今朝全球已同意九款SGLT-2克制剂上市，国际今朝有四款获批上市，辨别是达格列净、卡格列净、恩格列净和艾格列净。依据EvaluatePharma猜测，到2022年，SGLT-2克制剂将凭仗132.6亿美元的年发卖额超越DPP-4类药物的117.1亿美元，仅次于胰岛素类和GLP-1受体冲动剂。从全球规模来看，恩格列净的发卖额屡破新高，2019年发卖额已冲破30亿美元。依据最新数据，2020年上半年，恩格列净全球发卖额已接近20亿美元。同时，恩格列净的新顺应症停顿非常顺遂，2020年7月31日，勃林格和配合宣告，单方结合开辟的恩格列净在医治射血分数下降的心力弱竭（HF）成人患者的3期到达次要起点。跟着新顺应症的上市，恩格列净的发卖额年夜有可期。卡格列净的发卖额近年来继续受挫，其焦点缘由是FDA的黑框正告。黑框正告是对上市药物采用的一种最严重的正告方式，请求在药品阐明书最靠前、最能干的地位增加加粗加黑的方框，这类药品平日具有较为严重的反作用风险。在CANVAS实验中，卡格列净组的下肢截肢风险较抚慰剂组添加了约一倍。是以在2017年5月，FDA在卡格列净的药品阐明书中添加了黑框正告，这一事情极年夜地影响了卡格列净发卖额。本年8月，思索到卡格列净对心脏和肾脏疾病的受害性，决议删除卡格列净中关于截肢风险的黑框正告，并将相干内容挪动至“正告及留意事项”部门。2020年7月29日，默沙东的艾格列净片上市请求取得国度药监局同意，成为中国获批上市的第4款SGLT-2克制剂。今朝尚未有发卖数据流出。国际SGLT-2克制剂研发如火如荼国际SGLT-2克制剂的研发一片炽热，恒瑞医药、四环医药（轩竹医药）、东阳光均在加紧研发。2020年9月30日，恒瑞医药提交一类新药脯氨酸恒格列净片上市请求，顺应症为医治2型，估计将成为国际第五个上市的SGLT-2克制剂。