乳腺癌研讨停顿一览

2020年10月26日 讯 /100医药网BIOON/ --本期为年夜家带来的是乳腺癌的最新研讨停顿，愿望读者同伙们可以爱好。

DOI: 10.1016/j.molcel.2020.09.027

近日，一项登载在国际杂志Molecular Cell上的研讨申报中，来自莫纳什年夜学等机构的迷信家们经过研讨开辟出了一种新型的组合性疗法，其或无望协助医治携带特定基因渐变的乳腺癌患者。

研讨者Antonella Papa表现，这项研讨中我们开辟出了能医治缺掉PTEN基因或携带PI3K癌症基因渐变的乳腺癌患者的新型疗法，PTEN是一种能克制肿瘤停顿的特别基因；研讨者经过对植物模子、类器官停止研讨并停止卵白质组学的筛查，成果发明，PTEN的缺掉与PI3K基因渐变可以协同感化在乳腺组织中构成肿瘤，随后他们发明，克制AKT卵白的功效或能无效阻断PTEN和PI3K渐变的乳腺类器官的发展。

研讨者还发明，PTEN功效的缺掉会添加糖皮质激素受体（GR， glucocorticoid receptor）的程度，并会使得肿瘤细胞更易于产生逝世亡。将名为地塞米松的疗法与AKT克制剂停止联合后或能比拟单一化合物更好地克制PTEN/PI3K渐变的癌细胞的发展，地塞米松是今朝普遍应用的一种药物，其能无效激活GR的表达。今朝迷信家们正在临床前植物模子中检测这种组合性疗法的效力，前期还将会在乳腺癌疗法临床实验中停止加倍深化的研讨。

PTEN可以供给指令来制作机体年夜多半组织中发明的酶类，同时其还能经过阻断细胞发展、过快或掉控决裂来发扬感化，比拟而言，PI3K是一种能增进细胞发展的特别酶类，当其产生渐变时会保持癌细胞的增殖。PTEN或PI3K独自产生渐变在近乎50%的乳腺癌患者中都邑产生，此外，10%的乳腺癌患者还会携带这两个基因的结合渐变。

研讨者Papa说道，本文研讨成果或无望让好多乳腺癌患者获益，我们发明，GR能让PTEN渐变的细胞对逝世亡变得敏感，而该发明是全新的，这也与我们所希冀的成果完整相反。最初研讨者表现，固然本文研讨次要集中在对乳腺癌的研讨上，但PTEN和PI3K这两个基因会在在人体好多组织中诱发肿瘤的构成。

doi:10.1056/NEJMoa2022485.

一项将改动临床理论的III期临床实验得出结论，一种用于医治乳腺癌和卵巢癌的药物可以延伸一些患有前列腺癌的男性患者的性命，并该当成为这种疾病的新尺度医治办法。这项临床实验的最终成果显示，奥拉帕尼（olaparib）---一种称为PARP克制剂的创始性药物，也是有史以来第一个靶向遗传性基因缺点的抗癌药物---可以胜利用于医治修复受损DNA的才能较弱的前列腺癌。相干研讨成果近期揭橥在NEJM期刊上，论文题目为“Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer”。

这种立异药物在减缓早期前列腺癌的发展和分散方面比古代激素药物阿比特龙（abiraterone）和恩杂鲁胺（enzalutamide）更无效。

本年早些时分颁布的这项称为PROfound的临床实验的先前成果招致奥拉帕尼取得美国食物药物治理局（FDA）的同意，这就使得它成为首批可用于医治前列腺癌的基因靶向药物之一。

这项临床实验曾经申报了这种肿瘤中存在DNA修复缺点的男性患者在疾病成长和成果方面的改良--不外在这个阶段颁布的最终成果供给了更长的随访工夫，并最终证明赐与奥拉帕尼可改良男性患者的生活率。

这项PROfound临床实验研讨了387名在15个DNA修复基因中的一个或多个存在缺点的早期前列腺癌男性患者。

来自英国癌症研讨所的研讨人员起首发明了奥拉帕尼若何靶向DNA修复才能存在缺点的肿瘤。他们现在等待着PROfound临床实验的成果为应用奥拉帕尼医治前列腺癌获取欧洲和英国监管机构的同意摊平路途。

肿瘤有遗传变更的男性患者被分派到两组：一组为BRCA1、BRCA2或ATM基因产生变更的男性，另一组为任何其他被研讨的DNA修复基因产生变更的男性。然后，这些男性患者经随机分派承受奥拉帕尼或尺度激素医治。

DNA毁伤是癌症的根本缘由---然则它也是癌症的一个可以加以应用的症结弱点，这是由于癌细胞也须要可以修复本人的DNA。

在对PROfound临床实验数据的最终剖析中，这些研讨人员发明，在DNA修复基因存在成绩的男性患者中，奥拉帕尼比古代靶向激素药物阿比特龙和恩杂鲁胺更无效地阻拦了前列腺癌的发展。

DNA修复基因BRCA1、BRCA2或ATM产生遗传改动的患者承受奥拉帕尼医治后，中位总生活期为19.1个月，而承受靶向激素医治的患者则为14.7个月。同时，研讨的任何其他DNA修复基因产生遗传改动的患者承受奥拉帕尼医治后的总体生活期为14.1个月，比拟之下，承受靶向激素药物医治的患者的总体生活期为11.5个月。

在这项临床实验进程中，患者被许可“穿插（cross over）”---这意味着，一旦他们的疾病呈现停顿，他们可以切换医治，并开端服用试验性医治药物奥拉帕尼。总的来说，承受靶向激素医治的131名男性中，有66%的人（86人）穿插承受了奥拉帕尼医治。这些研讨人员剖析了从靶向激素医治穿插承受奥拉帕尼医治对生活率的影响，发明穿插承受奥拉帕尼医治的人更不轻易早逝世。

因为这项临床实验的成果，这些研讨人员现在愿望一旦奥拉帕尼取得欧洲药品治理局（European Medicines Agency, EMA）和英国国度卫生与临床优化研讨所（National Institute of Health and Clinical Excellence, NICE）的同意，如许它就可以让之前承受了阿比特龙或恩杂鲁胺等古代靶向激素医治的BRCA1、BRCA2或ATM基因存在缺点的早期前列腺癌男性患者受害。

在除BRCA或ATM之外的DNA修复基因存在缺点的男性患者中，有偏向于应用奥拉帕尼医治的趋向，但数据并不肯定。下一步，这些研讨人员将研讨新的药物组合，使得奥拉帕尼更无效，以便协助患有前列腺癌和DNA修复基因存在缺点的男性患者活得更久。

研讨配合担任人、英国癌症研讨所试验癌症医学传授Johann de Bono说，“我信任我们的成果将改动前列腺癌的医治---愿望很快就会改动。我们证明作为一种曾经被同意用于乳腺癌和卵巢癌的药物，奥拉帕尼可以延伸那些曾经承受了恩杂鲁胺或阿比特龙医治的在BRCA1、BRCA2或ATM基因中存在缺点的早期前列腺癌男性患者的性命。FDA曾经在美国同意了奥拉帕尼医治前列腺癌，我愿望我们临床实验的最终成果能让这种立异药物尽快在欧洲和英国取得受权。这将使得更多的男性患者可以应用这种针对性的医治办法，如许他们可以有更多名贵的工夫与亲人在一路。”

英国癌症研讨所首席履行官Paul Workman传授说，“不雅察到基因靶向药物奥拉帕尼对前列腺癌男性患者发生如斯年夜的影响，我真的很高兴。这种立异药物的利益之一是，它的反作用比化疗要少得多，这是由于它可以靶向前列腺癌的致命弱点，而不会进击体内的安康细胞。奥拉帕尼是为患者供给更智能、更友善的特性化医治的完满范例---它在英国获得了提高，包含开辟性的改动英国癌症研讨所迷信和理论的临床实验。我们的研讨人员的下一步是研讨新的医治组合，这些组合可以让我们更进一步，协助我们预防或克制耐药性--这是我们新的癌症药物发明中间的中间目的。”

近日，由弗林德斯年夜学（Flinders University）引导的新研讨发明，β受体阻滞剂与某些乳腺癌患者的生活成果之间存在接洽。

依据《Frontiers In Oncology》上的一篇新论文，平日用于医治血汗管疾病的β受体阻滞剂与HER2（人类表皮发展因子受体2）阳性早期乳腺癌患者的生活终局呈负相干。

应用从2777名患者中停止的临床实验搜集的数据，该研讨标明，与未应用β受体阻滞剂的患者比拟，应用随同β受体阻滞剂的HER2阳性ABC组患者的生活终局更差。

弗林德斯年夜学医学院与公共卫生学院精准医学小组主任临床药理学传授迈克尔·索里奇（Michael Sorich）说：“这项研讨凸起了一组乳腺癌患者的生活成果分明较差。”

“鉴于约有20％的乳腺癌患者过度表达HER2，而且血汗管毒性是已知的并发症抗HER2医治办法，这项研讨主要地肯定了亚组的患者，我们建议进一步研讨以寻觅改良医治成果的战略。”

这项研讨得出结论：“将来的研讨应当旨在更深化地懂得β受体阻滞剂对特定乳腺癌亚型，癌症类型和癌症医治的影响。”

DOI:10.7554/eLife.58810

你能够听过如许一句陈旧的谚语，养儿育女，需全村之力；来自辛辛那提年夜学的迷信家们以为异样的类比或许也实用于细胞和癌症发展时，尤其是乳腺癌，比来，他们经过研讨发明，乳腺癌似乎能采用分歧的方式或性命阶段来增进癌细胞发展并分散，相干研讨成果登载在了国际杂志eLife上。

研讨者Syn Yeo表现，本文研讨发明强调懂得释肿瘤中存在特定细胞形态的需要性和主要性，这或许就能协助肯定特别的药物组合来清除一切的细胞形态，进而无效克制或预防癌细胞对疗法发生必定的耐受性。当说起乳腺癌时，我们都晓得，乳腺肿瘤中的细胞是多种多样的，这种多样性也给患者的医治带来了一个成绩，由于特定亚群的肿瘤细胞能够会对疗法发生耐受性并最终招致乳腺癌患者疾病复发。

招致细胞呈现这种多样性的一个身分就是肿瘤细胞可以在分歧的细胞形态下存活，从可以改变为其它细胞类型的干细胞样细胞到能被用作特定目标或担任特定功效的更具分化形态的细胞。拥有干细胞样特征的癌细胞经常被以为会诱发药物耐受性，并且其也处于肿瘤品级的顶端，比方“国王”或“王后”的脚色，而最具分化特征的肿瘤细胞则处于最底层，就仿佛通俗居平易近一样。

这项研讨中，研讨人员应用乳腺癌植物模子停止研讨肯定了肿瘤在“统治者细胞”和“通俗细胞”之外的品级轨制，他们辨认并对单个细胞停止了分类，这或许就能协助他们懂得每种单一细胞的用处，而剖析年夜量的肿瘤细胞有时或许会掩饰细胞的真实施为。Yeo说道，我们可以发明分歧肿瘤类型之间庞杂的细胞形态谱，比方从干细胞到初生细胞再到分化水平较高的细胞等，此外，根据肿瘤的谱系，有些细胞或许会表示出具有更高条理的细胞形态，反之亦然。

本文研讨成果十分主要，前期研讨人员还将持续深化研讨来提醒这些特别的细胞形态若何增进肿瘤的发展以便研讨者能应用组合性的药物战略来靶向感化这些细胞；这或许无望协助更多曾经发生药物耐受性的患者停止新型的医治。

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1540

近日，由凯斯西储年夜学医学院的研讨人员引导的一项研讨经过将纳米技巧与免疫疗法相联合，在对立致命的转移性乳腺癌方面获得长足的提高。

生物医学工程学副传授Efstathios“ Stathis” Karathanasis指点了这项新技巧的研发，经过将纳米颗粒发送到体内以叫醒“冷”肿瘤，以便可以被免疫细胞定位和发扬中和感化。该团队还包含来自克利夫兰诊所和杜克年夜学的研讨人员。

Karathanasis说：“我们信任我们的任务标明纳米技巧与癌症免疫疗法的联合包含了医治最难医治的转移性癌症的内涵愿望。”

“我们的任务是设计一种可以触发肿瘤中抗原呈递细胞激活的纳米粒子。在几周内，患者可以顺应并辨认和对立癌症的T细胞。”

乳腺癌是美国女性逝世于癌症的第二年夜次要缘由（仅次于皮肤癌），每年形成42,000多人逝世亡。Karathanasis说，转移性癌细胞平日被以为是隐形杀手，“使准时炸弹不断处于休眠形态，直到它们酿成无法治愈的肿瘤。”

跟着迷信的不时成长，免疫疗法在为癌症患者带来新愿望的同时，发扬功效的工夫也在不时延长。Karathanasis年夜约二十年前开端研讨纳米技巧来处理医学成绩，他曾经设计出一种办法来使肿瘤告诉其存在的后天免疫零碎以及其他免疫医治发扬干涉办法。

最后，当人体中呈现肿瘤时，我们的免疫细胞应辨认出该肿瘤并收回细胞以试图“杀逝世仇敌”并“记住”它，以便它们可以回来并在肿瘤复发的情形下再次杀逝世。然则当肿瘤顺应了体内免疫情况后，就会处于被掩饰的形态，是以无法经过免疫零碎监测发明。

对此，Karathanasis和他的团队设计了一种纳米颗粒，以“触发肿瘤中的抗原呈递细胞开端发生新的旌旗灯号。

DOI: 10.1038/s41419-020-2654-2

此前，来自阿尔伯塔年夜学等机构的迷信家们经过研讨发明了一种与乳腺癌患者预后较差直接相干的卵白，自那时分开端他们就想晓得个中的缘由，近日，研讨人员就经过研讨提醒了特定乳腺癌产生的分子机制，相干研讨成果登载在国际杂志Cell Death and Disease上，或无望前期协助迷信家们开辟出新型乳腺癌疗法。

研讨者表现，这种名为BCL-2“互作杀手”（BIK）的特别卵白或与乳腺癌患者疾病复发直接相干，而成绩的本源或许在于细胞凋亡的“自毁”进程；当细胞毁坏法式被诱发及细胞开端产生逝世亡时，人类机体的细胞就会阅历有纪律的细胞凋亡进程，正常情形下细胞的逝世亡法式会运转到完成，并会诱发细胞本身的DNA毁伤严重到细胞可以杀逝世本人，而这是癌细胞所希冀获得的成果。

但在ER阳性的乳腺癌中（即癌细胞对雌激素可以发生反响的乳腺癌），当BIK被诱揭橥达时，细胞凋亡的流程并不克不及完整完成，而是会阅历所谓的“细胞凋亡掉败”，即细胞的DNA被毁坏到构成渐变的水平，从而就会使得癌细胞更具进击性。研讨者Goping说道，携带DNA毁伤的细胞随后就会设法自我修复，而且会改变成为一个更坏的敌手，由于其携带有特别的渐变；这些渐变会付与其做任何想做的工作，并且还能回避疗法的进击，或许转移到合适其生活的情况中去。

下一步研讨人员筹划持续深化研讨BIK，而且寻觅更多信息来说明其在细胞凋亡进程中究竟若何发扬感化，跟着对这一进程停止更深化的研讨和剖析，研讨人员愿望前期可以寻觅到其它新型疗法来医治ER阳性的乳腺癌患者。

DOI: 10.1038/s41698-020-00129-0

依据比来揭橥在《Precision Oncology》杂志上的一项研讨，哈里·珀金斯医学研讨所和西澳年夜利亚年夜学的Ciara Duffy博士应用来自珀斯西澳年夜利亚州，爱尔兰和英格兰的312株蜜蜂和年夜黄蜂的毒液，测试了毒液对乳腺癌临床亚型的影响。成果标明，蜜蜂毒液可以无效杀伤三阴性乳腺癌和高表达HER2的乳腺癌细胞。

Duffy博士说，这项研讨的目标是研讨蜜蜂毒液和一种蜂毒素成分对分歧类型乳腺癌细胞的抗癌特征。 “我们在蜜蜂毒液中测试了一种极小的带正电的肽，称为蜂毒肽，我们可以分解该肽，并发明分解产品可以无效重现蜜蜂毒液的年夜部门抗癌感化。”

“我们发明蜜蜂毒液和蜂毒肽均明显地，选择性地敏捷地下降了三阴性乳腺癌和富含HER2的乳腺癌细胞的活气。特定浓度的蜜蜂毒液可以引诱100％的癌细胞逝世亡，而对正常细胞的影响却很小。此外，我们发明蜂毒肽可以在60分钟内完整毁坏癌细胞膜。”

蜜蜂毒液中的蜂毒素也有另一个明显的后果。在20分钟内，蜂毒肽可以削减癌细胞发展和细胞决裂所必须的化学旌旗灯号。

“蜂毒肽经过克制三阴性乳腺癌中平日过表达的受体（表皮发展因子受体）的活化来调理乳腺癌细胞中的旌旗灯号传导，并克制富含HER2的乳腺癌中过表达的HER2的活化。主要的是，这项研讨标明蜂毒肽若何搅扰乳腺癌细胞内的旌旗灯号通路以削减细胞复制。它供给了一个绝佳的例子，阐明自然化合物可用于医治人类疾病。”

stm.sciencemag.org/lookup/doi/ … scitranslmed.aax2879

当乳腺癌分散到年夜脑时，会招致严格的结果，患者平日只要六个月的性命。临床统计标明，HER2阳性乳腺癌女性在多达55％的病例中偏向于产生脑转移。针对脑转移的乳腺癌细胞，今朝化学疗法药物平日有效，由于它们无法穿越血脑樊篱。

一项新的研讨申报称，针对小鼠年夜脑中的乳腺癌肿瘤的一种新的结合疗法可以明显减小肿瘤的年夜小并进步了存活率。有年夜约75％患有乳腺癌脑转移的小鼠在医治后可以到达完整治愈。

次要研讨作者，东南年夜学芬伯格医学院神经内科传授，东南医学神经内科传授Maciej Lesniak博士说：“我们开辟的新型结合疗法可以跨越血脑樊篱，并明显进步了生活率。”

该论文于8月26日在《Science Translational Medicine》杂志上揭橥。

两种药物辨别是微管卵白克制剂vinorelbine（已取得美国食物和药物治理局（FDA）同意，可在临床上应用）和溴克制剂I-BET-762（FDA已同意用于临床实验）。溴克制剂会添加脑转移乳腺癌细胞中βIII-微管卵白的表达，进而可以被vinorelbine选择性杀伤。

Lesniak说：“我们任务的发明为临床实验奠基了根底，在乳腺癌实验中，乳腺癌脑转移患者可以用这两种药物结合医治。这将为被扫除在临床实验之外的患有乳腺癌脑转移的患者供给重新疗法中获益的机遇。”

乳腺癌会分散到其他器官，例如脑，肺和骨骼。乳腺癌向年夜脑的转移平日情形下被以为是一种绝症。文章作者，神经内科研讨副研讨员Deepak Kanojia说，今朝尚缺少针对乳腺癌脑转移的靶向疗法。 “因为脑转移的患者预后差，生活期短，是以常常被扫除在临床实验之外。惯例的全身疗法，如Herceptin，不克不及无效地穿过血脑樊篱，对脑转移没无益处。”

DOI: 10.1007/s12282-020-01123-x

乳腺癌是全世界女性中最罕见的癌症。依据癌细胞外表上存在的细胞受体分子的组合，乳腺癌可分为三品种型：Luminal A，Luminal B和HER2 +。此外，还存在第四种乳腺癌，即三阴性乳腺癌（TNBC），这类型乳腺癌没有上述三种受体中的任何一种，是以对尺度医治无反响，而且其预后平日比其他类型的乳腺癌差。

北海道年夜学遗传医学研讨所（IGM）的一组迷信家比来发明，白细胞介素34（IL-34）与三阴性乳腺癌之间存在接洽，作者证实IL-34可用于评价TNBC患者的预后。他们的发明揭橥在专业杂志《Breast Cancer》上。

众所周知，IL-34与肺癌和肝癌的不良预后亲密相干。是以，迷信家决议肯定IL-34与TNBC之间的关系。

作者对来自1083名乳腺癌患者的数据停止了统计剖析，研讨了IL-34与每种癌症之间的相干性。他们发明TNBC与高程度的IL-34相干。当他们研讨IL-34对预后的影响时，他们发明高IL-34程度的TNBC患者的预后很差。

为了证实这种关系可以在试验室中复制，在小鼠模子中停止了试验。迷信家们比拟了两种细胞系的发展和发育，除了表达的IL-34程度雷同外，一种细胞系表达高程度的IL-34，而另一种细胞表达低程度。在细胞培育中，细胞系之间没有不雅察赴任异。但是，一旦被导入小鼠体内，表达高程度IL-34的细胞就会招致肿瘤的疾速发展。他们发明，IL-34经过维护肿瘤免受巨噬细胞的侵袭，增进了肿瘤发展有利情况的发生。

文章作者，IGM免疫学系主任Ken-ichiro Seino传授说：“今朝化学疗法是医治TNBC的独一靠得住办法，然则患者常常成长出对化学疗法的抵御力。我们的发明标明，IL-34是靶向癌症医治的潜在分子靶标。”

DOI: 10.1038/s41467-020-18020-8

近日，来自Princess Margaret的研讨者们研讨了癌细胞推陈出新的变更特点，并试牟利用这些分子变更协助他们开辟准确的药物。

三阴性乳腺癌是乳腺癌的一种高度侵袭性亚型，占乳腺癌病例的15-20％，但占乳腺癌总逝世亡人数的25％。此外，与受体阳性的癌症亚型比拟，它在诊断后的五年内具有较高的转移率，而且总生活率较差。

资深迷信家Mathieu Lupien博士说：“这种疾病没有准确的药物，是以患者不得不承受化学疗法。后来化疗对某些患者无效，然则诊断后的五年内，快要四分之一的患者复发，很多患者成长为化疗耐药性肿瘤。

“这些统计数据意味着我们必需促进对这种癌症成长的分子根底的懂得，以发明无效，准确的药物靶标，以肯定哪些患者最有能够从这种疗法中受害最年夜。”

在Cheryl Arrowsmith和Mathieu Lupien引导的这项比来揭橥在《Nature Communications》杂志上的研讨中，作者发明了一种有出路的办法，即便用特定的卵白质生物标志物，可以在辨认出合适停止针对性靶向医治的患者。

经过应用来自三阴性乳腺癌的患者细胞系，研讨人员测试它们对GLUT1代谢克制剂的敏理性。他们发明，具有分歧程度的RB1（介入细胞代谢的卵白质）以及肿瘤克制卵白之间存在联系关系，而且这些癌细胞的发展会获得克制。

作者说明说，一切癌症都改动了代谢形态，由于它们的疾速增加须要年夜量能量（例如葡萄糖）来保持。详细而言，该化合物靶向GLUT1，后者担任将葡萄糖转运到细胞中以进步RB1卵白的表达程度。是以这种药物处置实践上阻拦了细胞的发展。

阻断该门路会使癌细胞“饥饿”，使它们对化合物的反响性或敏理性更高。这项任务标明，分歧程度的RB1表达量可以用作生物先生物标志，以在未来区分患者对药物的敏理性。（100医药网100yiyao.com）