寻觅下一个PD

近年来，跟着肿瘤免疫医治范畴的疾速成长，免疫医治已成为继手术、放疗、化疗、靶向药物医治后肿瘤医治的又一选择。而引领肿瘤免疫医治这一海潮的恰是PD-1/PD-L1抗体药物，在给患者带来新的愿望的同时，PD-1/PD-L1抗体药物也给响应的研发厂商带来了可不雅的收益。全球规模内，默沙东PD-1单抗K药帕博利珠单抗2020年前三季度累计支出达103.87亿美元；国际市场上，进入医保的信达生物信迪利单抗在2020年前三季度累计完成发卖支出超15亿元，全年估计冲破20亿；而君实生物的特瑞普利单抗前三季度发卖额达8.62亿元[1]；而有业内子士估计恒瑞医药卡瑞利珠单抗本年发卖额甚至能够冲破50亿元。加上K药、BMS的O药、百济神州的替雷利珠单抗以及的PD-L1单抗度伐利尤单抗，在国际PD-1/PD-L1抗体已构成一个超百亿的市场，并且可以信任，这个市场还处在在疾速扩增的阶段中。PD-1/PD-L1抗体市场旭日东升，看到肿瘤免疫医治市场宽广远景而又习气安不忘危的药企高管们，早曾经开端规划下一个免疫医治靶点。那么，这些靶点中谁最有愿望成为下一个PD-1/PD-L1呢？本文引见的TIGIT也许是一个强无力的竞争者。TIGIT抗体感化机制TIGIT（T cell immunoreceptor withIg and ITIM domain， 也称为WUCAM，Vstm3，VSIG9）是脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/Nectin家族的成员。由细胞外免疫球卵白可变区（IgV）构造域，1型跨膜构造域和具有经典免疫受体酪氨酸克制基序（ITIM）和免疫球卵白酪氨酸尾（ITT）基序的细胞内构造域构成。图1. TIGIT抗体感化机制 起源：Arcus Biosciences官网TIGIT普通在淋巴细胞中表达，特殊是在活化的CD8+T和CD4+T细胞、天然杀伤（NK）细胞、调理性T细胞（Tregs）和滤泡帮助性T细胞表达。TIGIT介入了一个庞杂的调控收集，它有一个竞争性共安慰受体（DNAM-1/CD226）和多个配体（例如，CD155（PVR/NECL-5），CD112（Nectin-2/PVRL2））[2]。个中，CD155是TIGIT的高亲和力配体，TIGIT可与DNAM-1竞争性联合CD155，肿瘤外表高表达的CD155一旦与NK和T细胞外表的TIGIT联合，NK和T细胞对细胞的杀伤感化就会被克制。当然，CD112也可与TIGIT联合，不外亲和力衰得多。总而言之，若可以阻断TIGIT与CD155的联合将阻断该通路的免疫克制功效，与此同时DNAM-1将竞争性地与CD155联合反而激活免疫活化通路，这就是TIGIT抗体发生的实际根底。初窥TIGIT抗体疗效与平安性其实，TIGIT是一个较为年老的靶点。2009年罗氏子公司基因泰克团队揭橥文章，才第一次提醒了TIGIT，让人们看法到该靶点的成药潜力，而不断到2016年罗氏才开端了该靶点药物TIGIT抗体--Tiragolumab的一期，今朝该药物已停顿到多个顺应症的三期临床阶段。在本年ASCO 2020上，罗氏颁布了Tiragolumab结合抗PD-L1单抗阿替利珠单抗医治非小细胞肺癌（NSCLC）（CITYSCAPE研讨）的最新临床数据，从数据中可以看出TIGIT抗体结合PD-L1抗体的疗效相较PD-L1单抗单药有了长足的晋升[3]。CITYSCAPE研讨是一项前瞻性、随机、双盲、抚慰剂对比的2期，归入未经化疗、PD-L1阳性、伴有部分早期或明白病变转移、ECOG PS评分0-1、没有EGFR或ALK渐变的NSCLC患者。患者入组后依照1：1随机分入Tiragolumab结合阿替利珠单抗或抚慰剂结合阿替利珠单抗组。表2. CITYSCAPE研讨疗效数据截止至2019年6月30日，中位随访工夫为5.9个月。研讨成果显示，TIGIT抗体结合PD-L1抗体组的客不雅缓解率（ORR）达31.3% ，而阿替利珠单抗仅有16.2%，而且TIGIT抗体结合PD-L1抗体组在PD-L1高表达的患者亚组中，ORR到达了55.2%。而这两组的中位无停顿生活期辨别是5.4个月和3.6个月。平安性方面，Tiragolumab结合阿替利珠单抗与阿替利单抗单药组的不良事情产生率邻近。结合疗法中与医治相干的不良事情（TRAE）产生率为80.6%，单药组为72%。个中3级以上的TRAE辨别占14.9%和19.1%，这阐明药物联用，并没有给患者形成额定的担负。经过该研讨可以发明，与PD-L1单抗阿替利珠单药比拟，Tiragolumab结合阿替利珠单抗可以明显改良ORR和PFS，具有临床意义，同时TIGIT抗体Tiragolumab的引入也没有带来平安性方面的成绩。该研讨的数据可以说是对TIGIT抗体结合PD-1/PD-L1抗体结合疗法无效性和平安性的强无力的支撑，对今朝正在开辟或预备开辟TIGIT抗体的企业来说意义不凡。