Science子刊：年夜多半阿尔茨海默病患者的神经元存在内体功效缺点

2020年11月29日讯/BIOON/---早在阿尔茨海默病（AD）患者呈现最后症状的几十年前，年夜脑的神经元就开端排泄tau卵白，这是已知在这种疾病的进程中最先产生的变更之一。高程度的排泄方式的tau已知是最靠得住的猜测谁将最终患上AD的标记物，它可以在脊髓液中检测到，近期报道它也可以在血液中检测到。但关于tau的一个症结成绩仍未获得解答：为什么AD患者的神经元会排泄tau？

美国哥伦比亚年夜学瓦格洛斯表里迷信院神经学传授、哥伦比亚年夜学阿尔茨海默病研讨中间主任Scott Small博士说，“鉴于tau排泄是AD最早产生的事情之一，弄清晰为什么会产生这种情形，可以告知我们这种疾病的致病机制，这对开辟医治办法至关主要。换句话说，假如说tau是烟雾，那么火是什么呢？”

神经元的“地方车站”在AD中广泛存在缺点

在一项新的研讨中，Small试验室发明，在很多AD患者中，tau的排泄起源于年夜脑神经元外部的巨大功效掉常的区室，这阐明这些功效掉常的区室平日与AD的呈现有关。相干研讨成果揭橥在2020年11月25日的Science Translational Medicine期刊上，论文题目为“Tau and other proteins found in Alzheimer’s disease spinal fluid are linked to retromer-mediated endosomal traffic in mice and humans”。

阿尔茨海默病患者的年夜脑表示图，图片来自Wikipedia/public domain。

这些称为内体（endosome）的巨大区室，起着“地方车站”的感化，在全部细胞内保送卵白。这项新的研讨供给了证据标明在介入研讨的年夜约70%的患者中，包含那些只显示出AD的最后迹象的患者中，内体运输遭到毁坏。

这些成果供给了第一个直接证据标明内体运输中止---Small、哥伦比亚年夜学神经学主席Richard Mayeux医学博士和其别人之前已将它肯定为AD的本源之一---在AD患者中广泛存在缺点。

论文配合第一作者、哥伦比亚年夜学瓦格洛斯表里迷信院神经迷信助理传授Sabrina Simoes博士说，“毫无疑问，内体功效妨碍是AD的一个构成部门，但只是它触及的频率若何不断是未知的。我们的研讨标明，假如逆转内体功效妨碍的药物可以减缓AD，那么这些药物能够协助很年夜一部门患者。”

此外，这些研讨成果和新的对象可用于查询拜访哪些诱发基因或归并疾病，如瘦削和，毁坏内体运输并进步患上AD的风险。

这项研讨发明了什么

这些研讨人员正在寻觅内体运输功效妨碍的，以肯定它在AD患者中的存在。他们应用具有雷同内体运输的小鼠，对它们的脊髓液中分歧于正常小鼠的卵白停止搜刮。有三种卵白锋芒毕露：两种是已知的由内体排泄的裂解卵白：n-APLP1和n-CHL1，第三种是tau。

这项研讨随后反省了人们的脊髓液。起首，这些研讨人员开辟了n-APLP1和n-CHL1的新型生物标记物。鉴于有了这两种卵白作为精确的新型生物标记物，再加上已树立的tau的生物标记物（今朝用于患者的），他们反省了它们在安康人中的关系。他们发明这三种卵白之间的关系十分慎密，这标明tau平日是从内体门路排泄的。

这些研讨人员随后在AD患者中寻觅这三种卵白，发明在约70%的患者的脊髓液中，这三种卵白都异常降低，即便是那些处于这种疾病的晚期“前驱”阶段的患者也是如斯。

可否经过恢复内体运输来减缓AD？

这项研讨肯定了三种新的指导内体运输中止的，经过辨认内体功效掉常的患者，并测量候选药物恢复内体运作的才能，它们可用于加快针对AD的药物发明和。

这些研讨人员正在尽力寻觅改良内体运输和减缓AD的办法。几年前，他们在培育皿中的神经元中发明了如许的化合物，现在正试图将这些化合物开辟成医治剂。他们还在开辟基因疗法，以校订年夜脑中的内体运输中止。他们正在测试这些疗法，以不雅察它们能否能改良AD植物模子中的内体运输功效。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

1.Sabrina Simoes et al. . Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aba6334.

2.Central trafficking compartment in neurons malfunctions in majority of Alzheimer"s patients

https://medicalxpress.com/news/2020-11-central-trafficking-compartment-neurons-malfunctions.html