分子伴侣调控无膜细胞器静态组装研讨获停顿

卵白质的相别离在多种履行主要生物学功效的无膜细胞器静态组装中发扬症结感化。在疾病前提下，卵白质相别离调控的杂乱会直接招致卵白的液-固相转化和弗成逆的卵白致病集合。该进程与一些神经退行性疾病，如肌萎缩侧索硬化症（ALS）亲密相干。但是今朝，学界缺少关于卵白相别离稳态在分歧无膜细胞器中若何被精细调控的研讨。近日，中国迷信院上海无机化学研讨所生物与化学穿插中间刘聪课题组、方燕姗课题组与上海交通年夜学的研讨人员协作，发明了一类保持无膜细胞器中卵白稳态的症结分子伴侣Hsp40。其本身具有较强的相别离才能，并可以与无膜细胞器中的卵白产生协同相别离，在保持卵白质高度静态的相别离中起到症结感化。相干研讨结果揭橥在Proc. Natl. Acad. Sci. USA上。

分子伴侣（热休克卵白）普遍介入细胞内卵白质内稳态的保持。研讨标明，分歧的热休克家族卵白存在于多种无膜细胞器中，如应激颗粒（SGs）中判定出Hsp40、Hsp70、Hsp90等。但是，学界对分子伴侣在无膜细胞器静态组装中的感化仍缺少研讨。该研讨中，研讨人员发明了调控卵白相别离的一类主要分子伴侣Hsp40。该研讨初次发明分子伴侣本身具有相别离才能，并可以经过本身相别离介入到分歧无膜细胞器的组装及稳态保持中。该研讨对分子伴侣在无膜细胞器稳态的保持，以及卵白分相调控杂乱与疾病关系的研讨均具有主要意义。

Hsp40家族卵白品种单一，可分为三类亚型：I型、II型、Ⅲ型，这三类亚型均包括介入Hsp70 ATP水解的J domain。除了J domain，I型与II型卵白的氨基端（NTD）还具有甘氨酸/苯丙氨酸富集的柔性区域——G/F区域，在羧基端（CTD）具有底物联合构造域。研讨发明，Hsp40的I型与II型卵白成员——Hdj2与Hdj1在体外均具有较强的相别离才能，而且在细胞内存在于分歧的无膜细胞器中。个中，Hdj2定位于细胞核内的核仁中，Hdj1定位于泛素化富集的核小体中；在压力安慰下，两者均会介入到细胞质SGs的构成中。进一步机理研讨发明，柔性G/F区域中的多个苯丙氨酸和精氨酸残基对Hsp40的分相及其介入SGs的组装具有主要意义。G/F区域在分歧亚型及分歧种属的Hsp40卵白中普遍存在，进一步试验验证了含有G/F区域的Hsp40卵白Sis1与Ydj1均具有较强的相别离才能。是以，相别离能够是Hsp40家族分歧成员共有的属性。

Hsp40家族卵白在调控细胞卵白质稳态中发扬主要感化，其功效缺掉与一些疾病发病亲密相干，Hsp40基因渐变在ALS、帕金森症（PD）等神经退行性疾病中被发明。该研讨发明，Hdj1可以与ALS主要致病卵白FUS产生协同相别离，波动FUS在高度静态的液-液相别离形态，并克制FUS的致病性液-固相转化，从而保持细胞内的卵白内稳态。进一步机理研讨发明，Hdj1经过其NTD中的精氨酸及苯丙氨酸残基，辨别介导与FUS-LC（1-163aa）和FUS-RGG（371-526aa）的互相感化及协同共分相。进一步，经过其CTD的底物联合构造域克制液-液相别离形态中的FUS进一步停止液-固相改变。分歧的分子伴侣在无膜细胞器静态组装息争离的多个分歧阶段中能够存在分歧感化。对多个分歧分子伴侣协同或分段调控无膜细胞器的机制研讨，将是该范畴的重点研讨偏向。