《天然》子刊提醒：从进食到禁食，这种肠激素是掌握肝脏脂肪生成的症结

肝脏脂肪生成在保持全身能量稳态中起着至关主要的感化，其经过构成富含甘油三酸酯（TG）的极低密度脂卵白，将能量分派给非肝组织。正常情形下，肝脏脂肪遭到严厉的调控，但在瘦削惹起的非酒精性脂肪肝和中降低。

成纤维细胞发展因子-15/19（小鼠是FGF15，人是FGF19）是一种进食前期形态的肠激素，由胆汁酸核受体——法尼脂X受体（FXR / NR1H4）引诱，从而确保从进食到禁食形态的推陈出新安稳过渡。同时，FGF19部门经过小异源二聚体伴侣受体（SHP / NR0B2）调理其餐后功效。但是，FGF15/19下降肝脂质程度的机制尚不明白。

对此，11月24日，来自美国伊利诺伊年夜学厄本那-喷鼻槟分校的研讨人员在《天然-通信》上揭橥研讨，他们发明，FGF15/19经过调理肝脏中的基因表达来克制脂肪发生，然则这种调理在非酒精性脂肪肝（NAFLD）中的形态是异常的。

https://www.nature.com/articles/s41467-020-19803-9

在对禁食12小时的小鼠从新喂食后，研讨人员反省了症结脂肪生成基因的时序表达，包含脂肪酸合酶（Fasn）、固醇调理元件联合卵白1（Srebp1）和乙酰辅酶A羧化酶1（Acc1）。成果发明，脂肪生成基因最后在进食时被引诱，而在进食后被克制。在进食前期形态下，Fasn的克制依附于FGF15和SHP，是以在敲除FGF15或SHP的小鼠中，其mRNA和卵白质程度均添加得更快，并且程度更高。

进食前期形态下，脂肪构成基因的转录克制既依附于FGF15，也依附于SHP。

接上去，研讨人员反省了FGF15/19在克制脂肪生成基因中的感化。GO剖析显示，在FGF19处置的小鼠中，有791个基因被下调，951个基因被上调，而且脂肪生成基因在被下调的基因中占领十分高的比例。FGF19处置的小鼠肝脏的SHP ChIP-seq剖析显示，能够被甲基化的CpG岛约占SHP顺反组的80％。这些成果标明，FGF19介导的Fasn克制依附于SHP，而且这种克制部门是经过DNA甲基化完成的。

FGF19处置后，脂肪生成基因的SHP占领率和DNA甲基化添加

进一步的研讨标明，对小鼠停止FGF19处置或SHP过表达以DNA甲基转移酶3a（DNMT3A）依附性方法克制脂肪生成。FGF19经过磷酸化介导的SHP激活将DNMT3A募集到脂肪生成基因，从而经过DNA甲基化招致表不雅克制。

此外，研讨人员在NAFLD患者和瘦削小鼠中发明，SHP和DNMT3A的占领率以及脂肪生成基因的DNA甲基化均较低，且基因表达降低。

在高脂饮食的瘦削小鼠中，Fasn启动子上SHP和DNMT3A的占领率明显下降，而Fasn和Srebp1启动子上的DNA甲基化也下降了。同时，瘦削小鼠中这些基因的mRNA程度添加了4倍以上。

在瘦削小鼠中，SHP和DNMT3A的占领率以及脂肪生成基因的DNA甲基化水平均较低，且基因表达降低

在NAFLD患者中，症结的脂肪构成基因Fasn、Srebp1和Dgat1的mRNA程度明显添加，而DNMT3A的mRNA程度则过度添加，SHP mRNA程度简直没有变更。虽然患者的DNMT3A和SHP的卵白质程度没有变更，但3种脂肪构成基因在DNMT3A和SHP中的占领率下降，这与下降的DNA甲基化是分歧的。这些成果标明，DNMT3A的占领率下降和脂肪生成基因的DNA甲基化下降招致了NAFLD患者的基因表达降低。

在NAFLD患者中，脂肪构成基因上DNMT3A和SHP的占领率以及DNA甲基化下降

总之，这项研讨证实了FGF15/19和其激活的SHP经过将DNMT3A募集到脂肪生成基因下去积极克制进食前期形态下的肝脏脂肪生成。这种自动克制感化一方面限制了进食后脂肪基因的mRNA和卵白质程度的添加，另一方面也有助于从进食形态向禁食形态改变。但是，这种感化在NAFLD患者和瘦削小鼠中很能够掉调。是以，本研讨中判定的FGF15/19-SHP-DNMT3A轴能够为NAFLD和其他瘦削相干疾病供给医治选择。(100yiyao.com）