Cell：严重停顿!判定出冠状病毒劫持来沾染人类细胞的症结宿主分子

2020年12月9日讯/100医药网BIOON/---当冠状病毒---包含招致新型冠肺炎（COVID-19）的SARS-CoV-2病毒---沾染人时，它会劫持人体的细胞，应用细胞的分子机制来保持本身的生活和传达。在一项新的研讨中，来自美国格拉斯通研讨所和陈-扎克伯格生物中间的研讨人员与加州年夜学旧金山分校和Synthego公司的迷信家协作，判定出人体细胞中冠状病毒用来生活的症结分子进程。他们申报说，用药物靶向这些进程，不只可以医治COVID-19沾染，还可以医治其他现有和将来的冠状病毒。相干研讨成果于2020年12月8日在线揭橥在Cell期刊上，论文题目为“Genetic screens identify host factors for SARS-CoV-2 and common cold coronaviruses”。

图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.12.004。

论文配合通信作者、格拉斯通病毒学研讨所主任Melanie Ott博士说，“我们的研讨的共同之处在于，我们并不只是研讨SARS-CoV-2，而是同时研讨其他冠状病毒。这让我们对可以普遍克制很多冠状病毒的药物靶点有了很好的懂得。”

作为一个宏大的病毒家族，冠状病毒包含激发通俗伤风的冠状病毒和激发更严重症状的冠状病毒。2002年形成致命SARS疫情的SARS-CoV病毒就是一种冠状病毒，此内在中东地域形成MERS疫情的MERS-CoV病毒也是一种冠状病毒。

论文配合通信作者、陈-扎克伯格生物中间首席研讨员Andreas Puschnik博士说，“如今曾经有屡次冠状病毒疫情迸发，所以很分明这个病毒家族具有很高的风行潜力。COVID-19并不是我们要面临的最初一种冠状病毒沾染。”

对冠状病毒停止比拟和比较

与一切病毒一样，冠状病毒只能在宿主细胞内发展，它们依附宿主细胞的分子停止增殖。正由于如斯，这些作者愿望将目的锁定在病毒用来生活的人类分子上，而不是病毒自己的成分。

在这项新的研讨中，他们用SARS-CoV-2或其他两种惹起通俗伤风的冠状病毒（HCoV-229E和HCoV-OC43）沾染人类细胞，这三种冠状病毒都能杀逝世这些细胞。接上去，他们应用CRISPR-Cas9基因编纂技巧让这些细胞产生渐变，并研讨了哪些渐变让它们不易遭到这些冠状病毒的损害。

Puschnik说明说，“我们揣摸，多数可以在这些沾染中存活上去的细胞年夜概是这些冠状病毒用来沾染它们或增殖的宿主分子产生了渐变。”

一些成果并不令人诧异。例如，已知SARS-CoV-2须要人类ACE2受体才干进入人体细胞。是以，ACE2基因产生渐变的细胞不再被SARS-CoV2沾染或杀逝世。

然则，其他发明则出人意料。这些作者发明，某些基因渐变阻拦了这三种冠状病毒胜利沾染和杀逝世人体细胞。这些渐变产生在已知掌握人体细胞中两种脂质分子---胆固醇和磷脂酰肌醇磷酸酯（phosphatidylinositol phosphate, PIP）---均衡的基因上。

胆固醇是一些病毒进入细胞所须要的，然则当这项研讨开端时，它还没有在冠状病毒的配景下停止研讨。异样，已知PIP在构成病毒常常用来进入细胞外部和四周的小囊泡中起着感化，但它之前并没有与SARS-CoV-2直接相干联在一路。

通向药物开辟的路途

为了验证与胆固醇和PIP相干的基因对冠状病毒沾染的主要性这些作者设计了完整缺少这些基因的人类细胞，并用冠状病毒沾染它们。短少这些基因的细胞遭到维护，不会被这三种冠状病毒沾染。异样，当他们应用现有的化合物来毁坏PIP或胆固醇的均衡时，这些细胞也不太轻易被任何一种冠状病毒沾染。这些成果标明，靶向胆固醇或PIP能够是对立多种冠状病毒的一个有出路的战略。

Ott说，“关于病毒来说，传统的不雅点是，我们针对共同的病毒靶点设计药物，这意味着每次有新的病毒时，开辟一种药物都须要工夫。假如我们能开辟出一些更普遍的靶向宿主细胞分子的抗病毒药物，这将年夜年夜有助于我们更好地应对将来的年夜风行性病毒。”

但是，在这三种被研讨的冠状病毒中，并非一切的成果都是一样的。SARS-CoV-2沾染所需的一些人类分子并不是这两种通俗伤风冠状病毒所须要的，反之亦然。这些发明能够有助于说明是什么让SARS-CoV-2比其他两种冠状病毒更致命。

还须要展开更多的研讨任务来测试靶向PIP和胆固醇的药物的无效性，以及它们能否可以无效地阻拦冠状病毒的发展而不会形成风险的反作用。这些作者还愿望应用其他冠状病毒--包含SARS-CoV和MERS-CoV--反复筛查，以肯定他们所肯定的新靶标有多广泛。

Ott和Puschnik分歧以为，这项新的研讨是因为来自很多试验室的研讨人员毫不迟疑地走到了一路才成为能够。Puschnik拥有研讨病毒宿主因子的专业常识，但没无机会进入研讨SARS-CoV-2所需的生物平安三级（BSL-3）试验室。本年早些时分，Ott正牵头在格拉斯通研讨所开设如许一个试验室，并提出协作。Synthego公司的迷信家们供给了研讨这些冠状病毒所需的基因改革细胞，格拉斯通研讨所初级研讨员Nevan Krogan博士协助剖析CRISPR-Cas9挑选的成果。