Science综述详解!应用盘算分子物理学模仿卵白行动，有助于遏制新冠疫情

2020年12月9日讯/BIOON/---在过来的50年里，我们曾经懂得了好多关于卵白的机密行动---它们是若何发扬感化的，它们与什么互相感化，让它们发扬感化的机制是什么，此外，获得新发明的速度正在放慢。

第一个三维卵白构造在20世纪70年月开端呈现。现在，卵白数据库（Protein Data Bank）是一个全球年夜生物分子三维构造的信息库，拥无数十万种卵白的信息。就在本周，DeepMind公司以其精确的、人工智能（AI）驱动的卵白构造猜测震动了卵白构造界。

不外，美国石溪年夜学物理与定量生物学中间主任Ken Dill说，三维构造往往缺乏以真正懂得一种卵白的情形，“这就像有人问汽车是若何任务的，机械师翻开汽车的引擎盖说，‘看，这就是动员机，这就是它的任务道理’。”

在尔后的几十年里，盘算机模仿经过设置这些三维分子机械的活动，树立并添加了对卵白行动的懂得。剖析它们的能量景不雅、互相感化和动力学，让我们对性命的这些次要推进者有了更多的懂得。

Dill说，“我们真正想问的是：它是若何任务的？而不只仅是它看起来若何？这就是为什么你起首想晓得卵白构造的实质，而它最年夜的使用之一就是用于药物发明。”

2020年11月，Dill和他的同事Carlos Simmerling和Emiliano Brini在Science期刊上揭橥了一篇综述文章，分享了他们对该范畴成长的意见。文章题目为“Protein storytelling through physics”。

图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.aaz3041。

他们写道，“盘算分子物理学是一个越来越弱小的对象，用于描绘卵白分子感化的行动。力场的零碎改良、加强的采样办法和加快器曾经让[盘算分子物理学]到达捕获主要生物行动的工夫标准…以如许的速度，鄙人一个四分之一个世纪，我们将会描绘在细胞长几非常钟的性命周期中的卵白分子行动。”

加快模仿

但是，在第一批卵白静态模子出生几十年后，盘算生物物理学家依然面对侧重年夜挑衅。模仿要有效，就必需精确；而为了确保精确，模仿须要一个原子一个原子、一个飞秒（10-12秒）一个飞秒地停止。为了与主要的工夫标准相婚配，模仿必需延伸到微秒或毫秒---也就是数百万个工夫步长。

他说，“绝对而言，盘算分子物理学的成长速度很快，但还缺乏以让我们进入我们须要不雅察到的工夫、年夜小和活动规模。”

迷信家们用这种方法来懂得卵白的次要办法之一叫做分子动力学。自2015年以来，在美国国立卫生研讨院和国度迷信基金会的支撑下，Dill和他的团队不断努力于放慢分子动力学模仿。他们的称为MELD的办法经过供给有关被研讨零碎的隐约但主要的信息来加快这一进程。

Dill将这种办法比作寻宝。他们并没有请求他人找到能够在任何处所保管的宝藏，而是供给一张带有线索的地图，说，‘它要么在芝加哥邻近，要么在爱达荷州’。在实践的卵白中，这能够意味着指导模仿氨基酸链的一部门接近该链的另一部门。这种搜刮范畴的减少可以年夜年夜放慢模仿速度--有时会快1000多倍--从而完成新鲜的研讨并供给新的见地。

SARS-CoV-2卵白构造猜测

生物物理模子在我们日常生涯中最主要的使用之一是药物的发明和开辟。病毒或的三维模子有助于辨认它们进攻中的弱点，而分子动力学模仿则可以肯定哪些小分子能够会联合入侵者，并使得这些入侵者的运作堕入瘫痪。

Dill团队在白宫组织的COVID-19 HPC联盟的支撑下，介入了一系列寻觅COVID-19药物和医治办法的任务，该联盟是美国联邦当局、行业界和学术界首领之间的尽力，旨在供给世界上最弱小的高功能盘算资本，以支撑COVID-19研讨。

Dill回想说，“每团体都放下了其他工作来研讨COVID-19。”Dill团队迈出的第一步是应用MELD肯定冠状病毒SARS-CoV-2未知卵白的三维外形。到今朝为止，这种病毒的29种卵白中只要3种获得了明白的解析。他说，“年夜多半构造都不晓得，这对药物发明来说不是一个好的开端。我们能猜测这些未知的构造吗？这就是我们应用Frontera的次要目标。”

位于德克萨斯初级盘算中间（Texas Advanced Computing Center）的Frontera超等盘算机---世界上一切年夜学上钩算最快的---许可Dill和他的团队对别的19种卵白停止构造猜测。这19种卵白中的每一种都可认为新药开辟供给新的门路。他们曾经地下了他们的构造猜测，并正在与其他团队协作，经过试验测试其精确性。

固然疫苗比赛似乎曾经接近宣告获胜者，然则第一轮的疫苗、药物和医治只是苏醒的终点。和HIV一样，第一批研发的药物很能够不会对一切的人都无效，或许在将来会被更无效、反作用更小的药物所超出。Dill团队正在停止历久研讨，愿望找到比曾经开辟的药物更有远景的靶点和机制。

药物从新应用和摸索新办法

Dill团队的第二个项目是与石溪年夜学的Dima Kozakov团队协作，应用Frontera扫描数百万种市售小分子对COVID-19的成效。