Science重磅论文详解!新研讨初次判定出一种无望医治心脏瓣膜疾病的候选药物

2020年12月14日讯/BIOON/---钙化性自动脉瓣疾病（calcific aortic valve disease）不只是老年人最罕见的心脏瓣膜病，也是心脏病的第三年夜病因。关于那些受影响的人来说，跟着工夫的推移，钙开端在他们的心脏瓣膜和血管中积累，直到它们像骨头一样变硬。是以，从心脏泵室流向身材的血液会遭到障碍，从而招致心力弱竭。但是，今朝还没有医学疗法。患者能做的就是等候钙化（或硬化）严重到须要手术改换心脏瓣膜的水平。

在一项新的研讨中，经由15年的不懈尽力，来自美国格拉斯通研讨所的研讨人员现在发明了一种潜在的心脏瓣膜病候选药物，这种药物在人体细胞和植物体内都能发扬感化，并预备停止。相干研讨成果于2020年12月10日在线揭橥在Science期刊上，论文题目为“Network-based screen in C-derived cells reveals therapeutic candidate for heart valve disease”。

基因收集校订分子XCT790在体内预防和医治自动脉瓣疾病，图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.abd0724。 论文通信作者、格拉斯通研讨所总裁兼格拉斯通研讨所罗登贝瑞中间主任Deepak Srivastava博士说，“这种疾病平日在晚期阶段被出来，跟着年纪的增加，心脏瓣膜的钙化会在患者的平生中好转。假如我们能在性命晚期用无效的药物停止干涉，我们就有能够预防疾病的产生。经过复杂地减缓病情成长，并将须要干涉的人的年纪提早5年或10年，我们就能够防止每年数万例手术瓣膜置换。”

这也实用于数百万美国人---约占美国生齿的1%至2%，他们患有一种称为二叶式自动脉瓣疾病（bicuspid aortic valve disease）的后天性异常，在二叶式自动脉瓣疾病中，自动脉瓣只要两个瓣叶，而不是正常的三个。固然有些人能够基本不晓得本人有这种罕见的心脏异常，但好多人早在四十多岁时就会被出来。

Srivastava说明说，“我们可以经过超声波检测这种瓣膜异常。年夜约三分之一的二叶式自动脉瓣疾病患者，将产生足够的钙化而须要停止干涉，这是一个十分年夜的数字。”

Srivastava对心脏瓣膜疾病的研讨始于2005年，其时他医治了德克萨斯州的一个家庭，他们呈现这种早发性钙化。在这么多年后，因为这个家庭捐赠的细胞，他的团队终于找到了协助他们和其他很多人的处理计划。

采取全体办法寻觅疗法

Srivastava所医治的谁人家族的成员所患的疾病跨越了五代人，这使得该团队可以肯定病因--NOTCH1基因的一个拷贝产生渐变。这个基因的渐变会招致年夜约4%的患者患有钙化性自动脉瓣疾病，也会招致心脏瓣膜增厚，从而激发重生儿成绩。在其他96%的病例中，这种疾病是零碎产生的。

Srivastava说，“NOTCH1渐变为我们弄清晰这种罕见疾病的成绩地点供给了一个容身点，但年夜多半人不会携带这种渐变。但是，我们发明，无论个别能否有这种渐变，招致心脏瓣膜钙化的进程年夜多雷同。瓣膜细胞变得凌乱，并开端以为它们是骨细胞，是以它们开端排泄钙，这招致瓣膜的硬化和狭隘。”

在寻觅医治办法的进程中，Srivastava团队选择了一种新鲜的、全体的办法，而不是复杂地存眷单一的靶标，比方NOTCH1基因。

论文第一作者、格拉斯通研讨所的Christina V. Theodoris博士说，“我们的目的是开辟一个新的框架来发明人类疾病的医治办法。我们愿望找到有愿望的疗法，可以从焦点上医治这种疾病，而不是仅仅医治一些特定的症状或疾病的核心方面。”

当Theodoris第一次参加Srivastava在格拉斯通研讨所的试验室时，她照样加州年夜学旧金山分校的一名研讨生。其时，他们已晓得NOTCH1基因渐变会招致心脏瓣膜疾病，但他们没有对象进一步研讨这个成绩，这次要是由于从患者身上取得瓣膜细胞十分艰苦。

Theodoris说，“我的第一个项目是未来自患者家庭的细胞转化为有潜力成为体内任何细胞的引诱性多能（），并将它们转化为瓣膜内皮细胞，让我们懂得这种疾病产生的缘由。我的第二个项目是构建一种钙化性自动脉瓣疾病小鼠模子。只要如许，我们才干开端应用这种模子来肯定疗法。”

一种候选药物锋芒毕露

在这项最新的研讨中，Srivastava团队寻觅可以校订在心脏瓣膜疾病中呈现成绩并招致钙化的全体基因收集的药物类分子。为此，他们起首要肯定病变细胞中开启或封闭的基因收集。

然后，他们采取人工智能的办法，练习了一个机械进修法式以便依据这个基因收集来检测细胞是安康照样生病。随后，他们用近1600个分子处置患病的人体细胞，看看能否有药物能让细胞中的基因收集产生足够的变更，让这个机械进修法式将它们从新归类为安康细胞。他们判定出一些可以将患病细胞校订回正常形态的分子。

Srivastava说，“我们的第一次挑选是针对有NOTCH1渐变的细胞停止的，然则我们不晓得这些药物能否会对其他96%的疾病患者无效。”