Cell：癌症免疫医治新靶点——PHD3

瘦削已被证明与10多种癌症的风险添加，以及更差的预后和生活率有关。多年来，迷信家们曾经判定出一些驱动肿瘤发展的瘦削相干进程，如代谢变更和慢性炎症，但关于瘦削和癌症之间的互相感化的具体懂得仍不充沛。

最新揭橥于Cell杂志上的一项研讨中，来自哈佛医学院的迷信们取得了一个惊人的发明：瘦削会使癌细胞在与肿瘤杀伤免疫细胞抢夺燃料的竞争中胜出。这一新发明或将对癌症免疫医治发生至关主要的影响。

研讨提醒，高脂肪饮食下降了肿瘤内CD8+T细胞的数目和抗肿瘤活性。发生这种成果是由于癌细胞会呼应添加的脂肪重编程其代谢法式，以便更好地吞噬富含能量的脂肪分子，从而褫夺T细胞的燃料，加快肿瘤的发展。而阻断这种与脂肪相干的代谢重编程可以明显下降高脂肪饮食的小鼠的肿瘤体积。

引导该研讨的细胞生物学传授Marcia Haigis说：“将异样的肿瘤置于瘦削和非瘦削的情况中提醒，癌细胞会呼应高脂肪饮食来改动它们的推陈出新。思索到社会中瘦削的风行，我们须要更好地舆解这一发明。” 详细来说，在这项研讨中，Haigis传授及其协作同伴查询拜访了瘦削对分歧类型癌症小鼠模子的影响，包含结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤和肺癌。研讨人员给小鼠供给正常或高脂肪饮食，后者会招致体重添加和其他与瘦削相干的变更。然后他们不雅察了肿瘤外部和四周的分歧细胞类型和分子，统称为肿瘤微情况。 成果发明，与正常饮食的小鼠比拟，高脂肪饮食的小鼠肿瘤发展得更快。但这只产生在具有免疫原性的癌症中，这些癌症能够含有年夜量的免疫细胞，更轻易被免疫零碎辨认，更有能够激发免疫反响。

接着，研讨提醒，与饮食相干的肿瘤发展差别特殊依附于CD8+T细胞（可以靶向并杀伤癌细胞的免疫细胞）的活性。假如小鼠的CD8+T细胞被肃清，饮食对肿瘤发展没有影响。

惹人瞩目的是，高脂肪饮食削减了肿瘤微情况中CD8+T细胞的存在，但没有削减身材其他处所的CD8+ T细胞的存在。此外，留在高脂肪饮食的小鼠肿瘤中的CD8+ T细胞变得更弱了：决裂得更慢，而且活性下降。但当这些细胞被别离出来并在试验室中发展时，它们具有正常的活性，这标明肿瘤中的某些器械伤害了这些细胞的功效。 研讨人员还发明，在瘦削小鼠中，虽然身材的其他部位富含脂肪，但肿瘤微情况中症结的游离脂肪酸(细胞的次要燃料起源)已被耗尽。这些线索促使他们进一步剖析肿瘤中分歧细胞类型在正常和高脂肪饮食前提下的代谢特点。 剖析成果显示，癌细胞会对脂肪含量的变更做出反响。在高脂肪饮食下，癌细胞可以从新编程其代谢以添加脂肪的摄取和应用，而CD8+T细胞则不克不及。这最终耗尽了肿瘤微情况中的某些脂肪酸，使T细胞缺少这种必须的燃料。

经过几种分歧的门路，包含单细胞基因表达剖析、年夜范围卵白质查询拜访和高分辩率成像，研讨团队肯定了肿瘤微情况中癌细胞和免疫细胞代谢门路多种与饮食相干的变更。特殊令人感兴味的是PHD3，一种在正常细胞中被证实可以克制过度脂肪代谢的卵白质。与正常情况比拟，瘦削情况下癌细胞的PHD3表达分明下降。

当研讨人员迫使肿瘤细胞过度表达PHD3时，他们发明这下降了瘦削小鼠肿瘤接收脂肪的才能，同时还恢复了肿瘤微情况中症结游离脂肪酸的可用性。PHD3表达的添加在很年夜水平上逆转了高脂饮食对肿瘤中免疫细胞功效的负面影响。比拟低表达PHD3的肿瘤，瘦削小鼠中高表达PHD3的肿瘤发展得更慢。这是CD8+T细胞活性添加的直接成果。在缺少CD8+T细胞的瘦削小鼠中，PHD3表达的差别不影响肿瘤的发展。

研讨小组还剖析了人类肿瘤数据库，发明PHD3低表达与免疫学上的“冷”肿瘤（肿瘤中免疫细胞数目较少）相干。研讨者们以为，这种接洽标明，肿瘤脂肪代谢在人类疾病中饰演侧重要脚色，且瘦削下降了多种癌症中的抗肿瘤免疫反响。

总结来说，迷信家们以为，以上成果为更好地舆解瘦削若何影响癌症以及患者代谢对医治成果的影响奠基了根底。固然肯定PHD3能否是最好的医治靶点还为时过早，但这一发明为经过代谢弱点来对立癌症的新战略翻开了年夜门。

“癌症免疫疗法对患者的生涯发生了宏大的影响，但并不是每团体都能从中获益。如今，我们晓得，T细胞与肿瘤细胞之间的拉锯战会因瘦削而改动，这将协助我们考虑和开辟新的免疫疗法和结合医治战略。”配合引导该研讨的比拟病理学传授Arlene Sharpe说道。(100医药网100yiyao.com）