Cell重磅解读!瘦削毁伤免疫细胞功效并减速肿瘤成长的分子机制!

2020年12月21日 讯 /100医药网BIOON/ --瘦削与十几种分歧类型的癌症危险添加无关，同时也与患者的预后和生活率降低间接相关。多年来，迷信家们曾经辨认出驱动肿瘤成长的瘦削相关的进程，比方代谢改动和慢性炎症等，但他们并未具体说明瘦削和癌症之间的详细互相作用。近日，一项登载在国内杂志Cell上题为“Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity”的研讨申报中，来自哈佛医学院等机构的迷信家们通过研讨揭开了这一谜题，研讨者发现，瘦削会匆匆进癌细胞在抢夺能量的战役中打败杀死肿瘤的免疫细胞。

研讨者表现，高脂肪饮食会下降肿瘤中的CD8+ T细胞的数目和抗肿瘤活性，之以是呈现这种环境，是由于癌细胞为了应答脂肪供给的添加而重编程本身的代谢，从而更好地吞噬富含能量的脂肪分子，并褫夺了T细胞的燃料，并能减速肿瘤的成长。研讨者Marcia Haigis说道，将雷同的肿瘤放在瘦削和非瘦削的情况中，就可能提醒癌细胞会应答高脂肪饮食而对其细胞代谢从新布线；相关研讨成果标明，在某种情况中能够无效的疗法或者在另一种情况中不那么无效，鉴于今朝瘦削在人群中的风行，或者就必要迷信家们进一步研讨懂得了。阻断脂肪相关的代谢重编程或能显明削减高脂肪饮食的小鼠机体的肿瘤体积，因为CD8+ T细胞是免疫疗法激活宿主机体免疫体系抵挡癌症的次要兵器，本文研讨中，研讨职员提出了改良此类疗法的新型战略。癌症免疫疗法能给癌症患者的生存发生微小影响，但并非每名患者都能获益。如今研讨职员晓得跟着瘦削改动，T细胞和肿瘤细胞之间存在着推陈出新的拉锯战， 本文研讨或者就提供了摸索这种互相作用的路线图，这或能帮忙咱们开端以新的方式思考癌症免疫疗法和结合疗法的作用机制。

图片起源：Ringel et al, 2020

文章中，研讨职员查询拜访了瘦削对分歧类型癌症小鼠模子的影响，包含结直肠癌、乳腺癌、彩色素瘤和肺癌等。他们赐与小鼠正常或高脂肪饮食，随后察看肿瘤微情况中存在的分歧细胞类型和分子类型。研讨者发现，相比正常饮食的植物而言，肿瘤在高脂肪饮食的植物中成长速率更快，但这仅会在具备免疫原性的癌症类型中产生，这些癌症类型中往往含有高程度的免疫细胞，并且更容易被免疫体系所辨认，且易于惹起免疫反馈。试验成果标明，饮食相关的肿瘤成长差别会特同性地依赖于CD8+ T细胞的活性，而这种免疫细胞能靶向杀灭癌细胞，要是CD8+ T细胞能通过试验性办法在小鼠体内被打消，饮食或者就不会影响肿瘤的成长。

试验成果显示，高脂肪饮食会削减肿瘤微情况中CD8+ T细胞的存在（并非机体其它部位）。那些残留在肿瘤中的细胞仿佛不那么强壮，其决裂较为迟缓并且存在活性下降的标记，但当这些细胞被拆散进去并在试验室中进行成长时，其却具备正常的活性，这就标明，肿瘤中的某些器械侵害了这些细胞的功效。此外研讨者还发现，在瘦削植物中，肿瘤微情况中的症结游离脂肪酸或会被耗费殆尽，而游离脂肪酸是次要的细胞燃料起源，即便身材其它部位的脂肪含量丰厚也是如斯。这些研讨线索或能帮忙研讨职员绘制出一份全面的图谱来说明在正常和高脂肪饮食状况下肿瘤中分歧类型细胞的代谢个性。

癌细胞或会依据脂肪供给的变动来进行调整，在高脂肪饮食状况下，癌细胞能重编程本身的代谢来添加脂肪的摄入和应用，而CD8+ T细胞则不会，这终极会提出肿瘤微情况中的某些脂肪酸，从而使T细胞对这种根本燃料觉得饥饿。研讨者Ringel说道，脂肪酸的反常耗费是这项研讨最令人诧异的发现之一，瘦削和全身代谢会改动肿瘤中分歧细胞应用燃料的方式，而研讨职员绘制出的代谢图谱或能帮忙迷信家们更好地解析这些进程。这项研讨中，研讨职员通过应用包含单细胞基因表白阐发等多种分歧的技术辨认出了肿瘤微情况中癌细胞和免疫细胞中产生的应答代谢通路的多种饮食相关的改动。此中值得存眷的是PHD3，该卵白质在正常细胞中曾经被证实是适度脂肪代谢的一种制动器，相比在正常情况下，在瘦削情况下癌细胞中的PHD3的表白量会显明降低，当研讨职员驱动肿瘤细胞适量表白PHD时，他们发现，这或者会削减瘦削小鼠体内肿瘤摄取脂肪的才能，同时还能复原肿瘤微情况中症结游离脂肪酸的可用性。

添加PHD3的表白在很年夜水平上会逆转高脂肪饮食对肿瘤中免疫细胞功效的负面效应，而相比携带低程度PHD3的肿瘤而言，携带高程度PHD3的肿瘤在瘦削小鼠体内成长较为迟缓，这或者便是CD8+ T细胞活性添加的间接成果，在缺失CD8+ T细胞的瘦削小鼠中，肿瘤的成长并不会被PHD3表白的差别所影响。研讨者还阐发了人类肿瘤数据库，成果发现，低程度PHD3的表白与免疫学上的“冷”肿瘤（免疫细胞数目较少）间接相关，这或者就标明，肿瘤的脂肪代谢在人类疾病发病进程中饰演着症结脚色，而瘦削也会下降多种癌症类型的抗肿瘤免疫力。研讨者Sharpe说道，CD8+ T细胞是多种有前景的癌症疗法的焦点核心，包含疫苗和诸如CAR-T等细胞疗法等，这些办法必要T细胞领有足够的能量来杀灭癌细胞，但同时研讨职员并不愿望肿瘤能有燃料进行成长，如今他们得到了全面的数据来研讨这种动静学变动并辨认出能阻断T细胞发扬功效的机制。