单萜吲哚生物碱研讨获停顿

单萜吲哚生物碱（Monoterpene Indole Alkaloids，MIAs）具备构造多样、生物活性丰厚、成药率低等特色，是人造药归天学研讨的热门。迄今已报道MIAs约3000个，此中利用于临床药物无数十个，如长春碱类、喜树碱类、奎宁碱类、士的宁碱类、玫瑰树碱类等。中国迷信院昆明动物研讨所动物化学与西部动物资本继续应用国度重点试验室，云南特点动物资本的应用与开辟团队研讨员蔡祥海研讨组始终致力于云南特点动物资本中MIAs构造的挖掘和重生物功效的摸索。近年来，研讨组陆续发现多个新颖骨架的MIAs（Organic Letters， 2019， 21， 4554；Organic Letters， 2019， 21， 5938）和具备抗活性的二聚MIAs（Journal of Natural Products， 2017， 80， 790；Phytochemistry， 2018， 152， 125），还发现了具备潜在克制黄嘌呤氧化酶活性MIAs（Phytochemistry， 2019， 166， 50）。近期，蔡祥海课题组在MIAs构造骨架的挖掘以及非细胞毒类的MIAs在神经体系生物功效研讨中取得停顿。

课题构成员博士研讨生吴静在山橙属云南山橙（Melodinus yunnanensis）果实的研讨中发现了一类单萜喹啉型新骨架生物碱Meloyunnanines A、B和C（图1，Hot off the Press. Natural Product Reports， 2020， 22），与云南山橙果实中的主身分scandine相比，新骨架分子在C2与C19之间造成新的碳碳键，组成笼状的六环系统，其相对构型通过核磁共振、X-单晶衍射和圆二色光谱等办法予以确定。生源上可由tabersonine经两条分歧途径的氧化重排而别离造成此类新化合物和scandine型生物碱。此外，通过体外小鼠原代培育皮层神经元的神运营养活性挑选实验，发现化合物scandine N4-oxide在10 μM浓度下较好地匆匆进神经突出身长，标明其具备潜在的神经维护活性。相关研讨结果以Cage-Monoterpenoid Quinoline Alkaloids with Neurite Growth Promoting Effects from the Fruits of Melodinus yunnanensis为题，颁发在Organic Letters上.

小胶质细胞为中枢神经体系的免疫细胞，能继续调理中枢神经体系的稳态。正常状态下，小胶质细胞具备参加旌旗灯号通报，突触修复以及免疫监视的作用。当遭到刺激后（中枢神经产生慢性炎症时），该细胞被年夜量激活。小胶质细胞一方面开释炎症介质和一些过氧化物的神经毒性物资，招致神经坏死；另一方面，通过免疫吞噬肃清神经细胞残骸利于其再生，同时候泌各自细胞因子匆匆进毁伤的神经元修复。是以，小胶质细胞活化对中枢神经起到毁伤和修复的双重作用，与阿尔兹海默症（AD）、脑梗死及神经痛等慢性疾病亲密相关。故无效地克制过激活化的小胶质细胞在神经炎症反馈中是紧张指标，也是先导化合物发现的紧张靶标。

近期，课题构成员郁阳博士从药用狗牙花（Tabernaemontana bovina）叶中得到12个统一类型的二聚MIAs分子（图2），该类分子是由白坚木碱及其衍生物通过C-3和C-14′单键连贯而成。为挖掘研讨这类分子的生物功效，课题组与上海科技年夜学博士赵思单干，进行了体外LPS诱导的小胶质BV2细胞活化的克制活性挑选试验，发现该类分子中tabernaemontines G具备克制BV2细胞活化活性，进一步研讨标明，tabernaemontines G分子通过阻断P-38旌旗灯号激活通路克制BV2细胞活化。研讨发现，MIAs具备克制神经性炎症方面的生物功效，是人造药归天学界少有的表白该类活性的分子。相关研讨结果以An Aspidosperma-type Alkaloid Dimer from Tabernaemontana bovina As a candidate for the Inhibition of Microglial Activation为题，颁发在Organic Chemistry Frontiers上。

自然界中对映异构体是广泛存在的，尤其是在萜类化合物中。然而，MIAs其生源前体色氨和裂环马钱子苷为固定的构型，为通过该生源路径来确定MIAs骨架构型提供了紧张参考。已有研讨也发现个体生物碱存在对映异构体的征象，如(±) - voaphylline ， (±) - eburnamine， and (±) -cleavamine (±) - coronaridine和 (±) - vincadifformine，但上述MIAs对映异构体均在分歧动物甚至分歧属种发现，是否存在共存的MIAs是该类生物碱中紧张的迷信成绩之一。郁阳博士从药用狗牙花茎中同时发现两对对映异构体（图3），进一步生源推测以为该类对映体能够是由secodine前体通过一系列氧化断裂造成了症结的亚胺盐，通过亲核反馈，继而造成了具备多个手性中间和多元环骈合的骨架。这种多手性中间的简单生物碱的对映异构体在自然界较为常见，非等比例对映异构体的发事实属不易（图3），对后续摸索“纯”MIAs分子具备紧张意义。相关研讨结果以Discovery of Natural Co-occurring Enantiomers of Monoterpenoid Indole Alkaloids为题，颁发在Chinese Journal of Chemistry上。(100yiyao.com）