Nat Immunol：症结卵白参加T细胞代谢与抗肿瘤免疫反馈

2021年1月5日 讯 /100医药网BIOON/ --德克萨斯年夜学MD安德森癌症中间的研讨职员发现，一种称为NF-κB诱导激酶（NIK）的卵白质关于T细胞活化惹起的代谢活性改动至关紧张，使其成为调理T细胞抗肿瘤活性的症结因素。 本日颁发在《Nature Immunology》杂志上的临床前研讨标明，进步T细胞中NIK的活性能够是加强免疫疗法（包含T细胞移植和免疫查看点阻断）无效性的有出路的战略。

在临床前的彩色素瘤模子中，研讨职员评价了经改革可表白更高程度NIK的彩色素瘤特同性T细胞。与对照组相比，这些T细胞显示出更强的肿瘤杀伤才能和改善的存活率，标明添加NIK活性可以进步T细胞疗法的无效性。

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“ NIK是一种新型的T细胞代谢调理剂，其作用十分共同。从生物学上讲，NIK活性通过调理细胞的氧化还原路径来稳定HK2糖酵解酶，”通信作者Shao-Cong Sun博士说“从医治的角度来看，咱们可能通过在这些细胞中过表白NIK来进步临床前模子中过继性T细胞疗法的疗效。”

Sun解释说，T细胞通常以绝对宁静的状态存在，具备较低的能量需乞降很少的细胞决裂。然而，在辨认抗原后，T细胞开端扩增并激活糖酵解代谢路径，以知足执行其免疫功效所添加的能量需求。

这种代谢变动遭到免疫查看点卵白（例如CTLA-4和PD-1）的严厉调理，它们可克制T细胞的代谢。是以，免疫查看点克制剂可以通过匆匆进推陈出新来加强T细胞的抗肿瘤活性。此外，T细胞在被激活后开端发生称为共刺激分子的卵白质，这些卵白质可刺激推陈出新和免疫反馈。

研讨职员晓得NIK卵白在许多这些共刺激分子的上游起作用，是以寻求更好地相识其在调理T细胞功效中的作用。在彩色素瘤模子中，NIK丧失招致肿瘤负担添加，肿瘤浸润性T细胞削减，这标明NIK在抗肿瘤免疫和T细胞存活中起着至关紧张的作用。

进一步的试验标明，NIK通过节制细胞氧化还原体系，关于活化T细胞中的代谢重编程至关紧张。推陈出新添加会招致活性氧（ROS）程度升高，从而侵害细胞并刺激卵白质降解。

研讨职员发现，NIK维持NADPH氧化还原体系，这是削减ROS积聚的紧张抗氧化剂机制。这进而招致HK2卵白的稳定，HK2卵白是糖酵解路径中的限速酶。

Sun说：“咱们的发现标明，要是没有NIK，HK2卵白将不稳定，而且会不时降解。您必要NIK来维持T细胞中HK2的程度。乏味的是，咱们发现向细胞中增加更多的NIK可以进一步添加HK2的程度，并使糖酵解加倍沉闷。”

未来，他们愿望摸索其他医治办法，例如可以与其他免疫医治办法（包含免疫查看点克制剂）一道把持NIK活性的靶向医治。（100医药网100yiyao.com）

资讯出处：

原始出处：Gu, M., Zhou, X., Sohn, J.H. et al. Nat Immunol (2021). doi.org/10.1038/s41590-020-00829-6