Cell：一文提醒100多个PROTAC潜在靶点

在人类细胞中，年夜约有514种分歧的卵白激酶在运作，这些激酶占整团体类基因组的2.5%。关于愿望应用靶向卵白降解（Targeted Pprotein Degradation，TPD）技术来毁坏细胞内激酶的迷信家来说，相识这些激酶中哪些可能被降解，以及哪些药物分子可能最好地降解可被降解的激酶，将减速他们开辟用于癌症和其它疾病医治的新疗法。

近日，颁发在Cell杂志上的一项研讨中，来自Dana-Farber癌症研讨所的迷信家们鉴定出了年夜约200种可被降解的激酶，绘制了首张可降解激酶图谱。这张图谱将帮忙研讨职员设计可靶向降解这些特定激酶的分子，无望对癌症医治发生严重影响。

激酶在调理细胞卵白活性方面起着症结作用，但在异常环境下，激酶可能推进肿瘤细胞增殖，是以，激酶也是癌症药物的次要靶点。先前，一些靶向分子被设计用于与这些激酶（如BTK、CDK4/6）联合，克制它们发扬作用，从而减缓肿瘤细胞成长或招致肿瘤细胞灭亡。然而，细胞往往可能降服这种作用，对激酶克制剂发生耐药性，从而复原成长。

为了降服激酶克制剂耐药这一成绩，并无机会靶向那些还没有研收回响应克制剂的激酶，迷信家们开辟出了一种新技术——靶向卵白降解（TPD）。基于该技术开辟出的分子并不是通过与激酶联合来发扬克制作用，而是间接将致病激酶捣毁。

在细胞中，一种被称为E3（泛素）连贯酶的分子可通过将一种叫做泛素的小卵白贴在靶卵白大将其标志为缺点或受损卵白。之后，细胞内的卵白破碎摧毁机（即，卵白酶体）会降解被标志的靶卵白。2004年，来自以色列和美国的三位迷信家曾因发现“泛素介导的这种卵白质降解进程”获诺贝尔化学奖。靶向卵白降解恰是基于这种机制开辟的一种新技术，基于该技术开辟出的药物被称为卵白降解剂。

复杂来说，靶向激酶的卵白降解剂，一端与特定的激酶联合，一端与一种E3连贯酶联合。之后，E3连贯酶通过泛素标志靶激酶，末了靶激酶被卵白酶系统统降解。

Dana-Farber癌症研讨所的Eric Fischer博士称，相比尺度的靶向克制疗法，靶向卵白降解有好多方面的劣势。举例来说，卵白降解剂不必要像卵白克制剂一样依赖于与靶卵白活性位点的慎密联合，以PROTACs为代表的卵白降解剂只要要与靶卵白弱联合就可以特同性地“标志”它，从而使靶卵白被降解（传统的卵白克制剂必要与靶卵白活性位点有很强的联合能力发扬作用，然而，据估量，人类细胞中80%的卵白缺乏如许的位点）。

不外，尽管靶向卵白降解作为一种新型抗癌疗法曾经显示出很年夜的前景，但对于若何构建最无效的降解剂以及哪些激酶对这些降解剂最敏感，还没有很好的谜底。

“靶向卵白降解是一个新畛域。咱们愿望通过创立一个全面的数据集，找出卵白降解剂开辟背地的一些纪律，进而优化这类新型药物的开辟。”Fischer博士说。

为了创立如许的数据集，Fischer博士及其共事搭建了一个年夜型降解剂库，然后对一组表白近500种卵白激酶的细胞系进行了处置，并使用质谱阐发来察看哪些激酶被降解。终极，他们鉴定出了172种可降解的卵白激酶，相比先前文献中报道的57种，数目显着添加。(100yiyao.com）